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作者：獨(dú)具藥眼 近年來，隨著高通量測(cè)序及生物信息學(xué)分析技術(shù)的不斷提高，精準(zhǔn)醫(yī)療的理念逐漸受到關(guān)注。2015年1月20日，美國總統(tǒng)奧巴馬在國情咨文中提出“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃”，希望精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)可以引領(lǐng)一個(gè)新的醫(yī)學(xué)時(shí)代。 精準(zhǔn)醫(yī)療本質(zhì)上是通過基因組、蛋白質(zhì)組等組學(xué)技術(shù)和醫(yī)學(xué)前沿技術(shù)，對(duì)于大樣本人群與特定疾病類型進(jìn)行生物標(biāo)記物的分析與鑒定、驗(yàn)證與應(yīng)用，從而精確尋找到疾病的原因和治療的靶點(diǎn)，并對(duì)一種疾病不同狀態(tài)和過程進(jìn)行精確分類，最終實(shí)現(xiàn)對(duì)于疾病和特定患者進(jìn)行個(gè)性化精準(zhǔn)治療的目的，提高疾病診治與預(yù)防的效益。 目前，腫瘤的治療成為精準(zhǔn)醫(yī)療的主戰(zhàn)場(chǎng)。研究人員已發(fā)現(xiàn)，許多分子病變是驅(qū)動(dòng)癌癥的誘因，這表明每種癌癥都有自己的基因印記、腫瘤標(biāo)記物以及不同的變異類型。雖然癌癥主要是由日常生活中基因損傷積累所導(dǎo)致的，但可遺傳性基因變異通常會(huì)增加患癌風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)下，腫瘤的治療已逐漸告別既往的經(jīng)驗(yàn)性治療模式向循證、精準(zhǔn)方向邁進(jìn)。 精準(zhǔn)腫瘤學(xué)的目標(biāo)是甄別具有共同生物學(xué)基礎(chǔ)的患者群體，選擇最有可能受益的藥物或治療方式，提高診治效益。它包括精準(zhǔn)預(yù)防、精準(zhǔn)診斷、和精準(zhǔn)治療。本文以乳腺癌、肺癌和黑色素瘤為例，介紹精準(zhǔn)診斷與精準(zhǔn)治療的發(fā)展現(xiàn)狀，以及面臨的一些問題。 1、基因檢測(cè) 精準(zhǔn)診斷不僅能幫助臨床醫(yī)生識(shí)別腫瘤的類型和階段，還能揭示致癌的基因突變，這為精準(zhǔn)治療奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。精準(zhǔn)診斷的目標(biāo)包括優(yōu)化臨床結(jié)果，避免不必要的治療，降低治療副作用，以及避免耐藥性的發(fā)生。 BRCA1/2基因的發(fā)現(xiàn)是精準(zhǔn)診斷發(fā)展的里程碑事件。BRCA1/2是從一個(gè)乳腺癌家系中發(fā)現(xiàn)的，研究表明，該基因的突變與乳腺癌有著某種關(guān)聯(lián)。目前，BRCA1/2和其它的乳腺癌易感基因的基因檢測(cè)，成了腫瘤精準(zhǔn)檢測(cè)的經(jīng)典范例，全球大約有100萬人接受了BRCA1/2突變檢測(cè)。BRCA1的突變類型大概有1800種，BRCA2的突變類型大概有2000種。在乳腺癌突變基因中，BRCA1/2發(fā)生變異的影響要超過tumor protein p53 (TP53)、phosphatase and tensin homolog (PTEN)、liver kinase B1 (LKB1)、cadherin1(CDH1)等基因發(fā)生變異的影響。 基因檢測(cè)已被開發(fā)用于腫瘤的診斷、預(yù)測(cè)和預(yù)后等方面，其中一些已經(jīng)得到食品和藥物管理局的批準(zhǔn)，而另一些仍在開發(fā)中。如表1所示。在乳腺癌基因檢測(cè)方面，由Agendia公司開發(fā)的涉及70個(gè)檢測(cè)基因的MammaPrint，目前已被FDA批準(zhǔn)；在肺癌基因檢測(cè)方面，由QIAGEN公司開發(fā)的涉及1個(gè)檢測(cè)基因的Therascreen EGFR RGQ PCR kit，目前已被FDA批準(zhǔn)；在黑色素瘤基因檢測(cè)方面，由Roche公司開發(fā)的涉及1個(gè)檢測(cè)基因的Melanoma cobas 4800 BRAF V600，目前已被FDA批準(zhǔn)。此外，還有許多檢測(cè)手段處于研發(fā)階段。 表1 乳腺癌、肺癌和黑色素瘤的基因檢測(cè)發(fā)展情況
2、靶向治療 在考慮哪些患者進(jìn)行靶向治療以及有效治療策略的監(jiān)測(cè)時(shí)，腫瘤標(biāo)志物十分關(guān)鍵。它們可以通過監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展和療效，鑒別疾病階段和亞型，以及預(yù)后來提高臨床診斷的準(zhǔn)確性。 在乳腺癌的靶向治療上，最經(jīng)典的靶標(biāo)應(yīng)該是雌性激素(estrogen receptor , ER)和人類表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER2)，HER2能夠與EGFR、HER3、HER4等酪氨酸激酶受體形成異二聚體，HER2的過表達(dá)能夠誘導(dǎo)乳腺癌的發(fā)生。Tamoxifen(他莫昔芬)，一種拮抗雌激素的前藥，其在肝臟內(nèi)的代謝中間產(chǎn)物與雌激素具有很強(qiáng)的結(jié)合力；Trastuzumab(曲妥珠單抗)，一種單克隆抗體，能夠HER2相結(jié)合，抑制其活性，適用于HER2過表達(dá)的乳腺癌患者。目前，乳腺癌其它的的一些靶向治療藥物如表2所示。 表2 乳腺癌的靶向治療
在肺癌的靶向治療上，靶向藥物主要有EGFR inhibitor(表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑)、ALK inhibitor (間變性淋巴瘤激酶抑制劑)、BRAF inhibitor (BRAF蛋白激酶激抑制劑)、以及免疫檢查點(diǎn)抑制劑，如表3所示。 Gefitinib(吉非替尼)，一種表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑，因較好的治療效果，較低的毒副反應(yīng)，一上市就取代了傳統(tǒng)的肺癌治療藥物，成為肺癌的一線治療藥物。但是，幾乎所有使用EGFR抑制劑的患者都出現(xiàn)了耐藥性，這是因?yàn)镋GFR 發(fā)生了二次突變，比如T790M。因此，針對(duì)EGFR易突變的特性，出現(xiàn)了第二代表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑，比如afatinib(阿法替尼)。第三代表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑，osimertinib(奧斯替尼)和olmutinib也已經(jīng)分別在美國、韓國上市，它們能夠不可逆性地與EGFR T790M相結(jié)合。 Crizotinib(克唑替尼)，一種ALK、MET和ROS1抑制劑。與傳統(tǒng)的化療藥物相比，Crizotinib(克唑替尼)已經(jīng)展示出對(duì)ALK陽性肺癌患者、ROS1重排的非小細(xì)胞肺癌患者的療效、安全性等方面的優(yōu)勢(shì)。ALK的某些突變型，比如R1174L、L1196M和R1275Q，會(huì)對(duì)克唑替尼產(chǎn)生耐藥性，這導(dǎo)致了下一代ALK抑制劑的問世，比如，Ceritinib(色瑞替尼)靶向L1196M；Alectinib(艾樂替尼)靶向R1174L、L1196M。 腫瘤細(xì)胞通過自身的PD-L1與T細(xì)胞的PD1相互作用，來逃避免疫系統(tǒng)的的“監(jiān)管”，目前，Nivolumab(武納單抗)和Pembrolizumab(派姆單抗)已被FDA批準(zhǔn)用于非小細(xì)胞肺癌患者的二線治療。 表3 肺癌的靶向治療
據(jù)統(tǒng)計(jì)，40%的黑色素瘤患者中，BRAF基因會(huì)發(fā)生突變。BRAF位于在絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases，MAPKs)信號(hào)通路(Ras-Raf-MEK-ERK)中。最常見的突變型是V600E 和V600K，二者分別占73%、19%。BRAF 抑制劑主要是Vemurafenib(威羅非尼)、dabrafenib(達(dá)拉菲尼)，因?yàn)楹谏亓鰳O易產(chǎn)生耐藥性，臨床上采取BRAF 抑制劑和CTLA-4 抑制劑聯(lián)合用藥的策略。 黑色素瘤細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生CTLA-4和PD1免疫受體蛋白，這些蛋白會(huì)抑制T細(xì)胞的免疫功能。CTLA-4抑制劑Ipilimumab(伊匹單抗)和PD-1抑制劑Nivolumab(武納單抗)、Pembrolizumab(派姆單抗)已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)，二者聯(lián)合用藥用于黑色素瘤。 表4 黑色素瘤的靶向治療
3、面臨的障礙 目前，精準(zhǔn)腫瘤學(xué)在臨床上還面臨著一些障礙。首要的是特定的分子靶向藥物的短缺，一些靶向藥物因毒副作用、高昂花費(fèi)等因素面臨著使用的困境。 在大規(guī)模基因組測(cè)序下，也只有腫瘤類型和大小等少量的臨床數(shù)據(jù)是可用的。臨床數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性是有限的，并且常常缺少關(guān)鍵的臨床信息，例如診斷時(shí)的腫瘤分期，腫瘤分級(jí)，組織類型，復(fù)發(fā)類型和存活時(shí)間等。 另一方面，據(jù)估計(jì)，每個(gè)癌癥患者存在5-6個(gè)遺傳突變位點(diǎn)，但對(duì)于不同個(gè)體和不同腫瘤存在著差異。基因突變的類型和數(shù)量的復(fù)雜性可能是精準(zhǔn)腫瘤學(xué)研究的一大障礙。 此外，有廣泛的證據(jù)表明癌細(xì)胞可以適應(yīng)和逃避靶向藥物，還可以通過突變的目標(biāo)基因或通過激活代償途徑繞過藥物的抑制作用。然而，這些理論中很少被充分表征或在臨床中應(yīng)用以抵抗耐藥性。此外，微環(huán)境在藥物敏感性中的作用仍是進(jìn)一步探索的主題。 總之，精準(zhǔn)腫瘤學(xué)的到來并不意味著循證醫(yī)學(xué)的結(jié)束。相反，我們期待著精準(zhǔn)腫瘤學(xué)能帶來更好的臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)，完善的臨床診斷和更精確的治療。
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