阿爾茲海默癥小鼠模型中，大腦中斑塊附近聚集著大量小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。

本文轉(zhuǎn)載自“生命奧秘”。

德國波恩神經(jīng)退行性疾病中心（German Center for Neurodegenerative Diseases）的神經(jīng)科學(xué)家Michael Heneka深知激進(jìn)的想法需要令人信服的數(shù)據(jù)。早在2010年，只有少數(shù)幾位同事同意他的觀點(diǎn)，即大腦的免疫系統(tǒng)在癡呆癥中起著至關(guān)重要的作用。因此，當(dāng)年的5月，當(dāng)一批新的結(jié)果提供了最有力的證據(jù)時(shí)，他既興奮，又緊張。

他的團(tuán)隊(duì)已經(jīng)以一個(gè)通常會(huì)發(fā)生阿爾茨海默病癥狀的小鼠品系為模型，敲除它的一個(gè)關(guān)鍵的炎癥基因?；虮磺贸男∈罂雌饋矸浅＝】担核鼈兡芡ㄟ^記憶測(cè)試，并且?guī)缀鯖]有出現(xiàn)淀粉樣斑塊——阿爾茲海默癥的標(biāo)志。然而Heneka知道，同事會(huì)認(rèn)為結(jié)果完美得不真實(shí)。

事實(shí)上，他自己也為這樣完美的數(shù)據(jù)感到驚訝：他的預(yù)計(jì)是，敲除Nlpr3基因會(huì)保護(hù)小鼠的大腦，但他并沒有想到幾乎完全阻止了癡呆癥狀的發(fā)生。他認(rèn)為，實(shí)驗(yàn)肯定有哪里出錯(cuò)了。

他一次又一次地反復(fù)分析結(jié)果。到了深夜，他才終于相信這些數(shù)據(jù)可能是真的。

在接下來的幾年里，他證實(shí)了實(shí)驗(yàn)沒有出錯(cuò)。與他的同事一起，Heneka重復(fù)了這一試驗(yàn)結(jié)果，并闡明了機(jī)制。自那以后，大量研究進(jìn)一步證實(shí)了癡呆與大腦免疫系統(tǒng)之間的聯(lián)系，并鑒定了所涉及的細(xì)胞和信號(hào)。但是目前還不能得出板上釘釘?shù)慕Y(jié)論——免疫系統(tǒng)和癡呆之間的聯(lián)系是動(dòng)態(tài)而多變的，會(huì)隨著疾病的發(fā)展而變化。

即便如此，這個(gè)想法也引發(fā)了制藥投資者的興趣。這些投資者看到了一個(gè)龐大而空白的市場(chǎng)：估計(jì)全球有5000萬人患有癡呆癥——據(jù)WHO的預(yù)計(jì)，到2030年，這一數(shù)字將增加到8200萬。癡呆協(xié)會(huì)（Dementia Consortium）——一個(gè)位于英國的慈善團(tuán)體和制藥公司團(tuán)體——為8個(gè)藥物發(fā)現(xiàn)項(xiàng)目投入了450萬英鎊（折合570萬美元），其中4個(gè)項(xiàng)目以炎癥為作用靶點(diǎn)。

但是前方障礙重重?？茖W(xué)家還未就在疾病的不同階段是否需要增強(qiáng)或抑制免疫系統(tǒng)這一問題達(dá)成一致意見。同時(shí)，阿爾茨海默病中臨床試驗(yàn)的一些實(shí)際問題——不完善的小鼠模型和早期招募患者的困難——也可能影響這種新方法的開發(fā)。雪上加霜的是，迄今為止，所有的阿爾茨海默病臨床試驗(yàn)都以失敗告終，無一例外。

盡管如此，專門從事藥物研究的德國弗勞恩霍夫算法與科學(xué)計(jì)算研究所（Fraunhofer Institute for Algorithms and Scientific Computing）的生物信息學(xué)家Martin Hofmann-Apitius指出，研究人員已經(jīng)提交了多項(xiàng)與炎癥相關(guān)的靶點(diǎn)有關(guān)的專利。他預(yù)測(cè)，很快大家就會(huì)看到一波臨床試驗(yàn)項(xiàng)目。

1堵塞和腫脹

德國精神病學(xué)家Alois Alzheimer是首位在二十世紀(jì)初描述癡呆癥狀和病理學(xué)的人。當(dāng)他在顯微鏡下觀察并描畫存在認(rèn)知能力衰退的一名女性患者的大腦切片時(shí)發(fā)現(xiàn)，患者大腦中含有β淀粉樣蛋白的斑塊和一種叫做tau蛋白質(zhì)的纏結(jié)——這二者是阿爾茲海默癥的標(biāo)志。同時(shí)，Alzheimer在早期患者的大腦組織中也發(fā)現(xiàn)了小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞——一種大腦中的免疫細(xì)胞——緊靠神經(jīng)元。Heneka指出，Alzheimer已經(jīng)注意到了免疫細(xì)胞，并把這些細(xì)胞與神經(jīng)元畫在了一起。

盡管Alzheimer的草圖并沒有在小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和疾病之間建立更深的聯(lián)系，但Heneka記得，在20世紀(jì)90年代中期就有一些證據(jù)提示炎癥和阿爾茨海默癥之間存在聯(lián)系。一些觀察表明，服用一些抗炎藥物（例如治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物）的人群發(fā)生阿爾茲海默癥的概率似乎比一般人更低。有報(bào)道指出，小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞聚集在斑塊和腦部變性區(qū)域，而炎癥分子，如細(xì)胞因子，則聚集在患者的腦脊液中。這些證據(jù)讓Heneka大受鼓舞。大多數(shù)科學(xué)家認(rèn)為，這些觀察結(jié)果反映了對(duì)組織損傷的被動(dòng)反應(yīng)。但Heneka懷疑，炎癥可能會(huì)主動(dòng)引發(fā)疾病。

小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞已成為炎癥與神經(jīng)變性疾病之間關(guān)系的核心（圖：有益還是有害）。它們有兩個(gè)主要功能。一方面，小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞負(fù)責(zé)管理神經(jīng)元及其突觸——神經(jīng)元之間彼此交流的連接點(diǎn)——的健康狀況。它們?cè)诖竽X中巡邏，尋找可能的威脅。當(dāng)檢測(cè)到傳染性分子或其它異常分子，如β淀粉樣蛋白或受損細(xì)胞碎片時(shí)，小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞就會(huì)被激活，并發(fā)信號(hào)給其它小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，然后開始清理異常分子。某些小神經(jīng)膠質(zhì)蛋白會(huì)聚集成大型復(fù)合體，即炎性小體（炎性小體的一個(gè)關(guān)鍵組成部分是NLRP3蛋白，就是Heneka靶向的那個(gè)炎性基因編碼的蛋白）。炎性小體以活化免疫分子的形式產(chǎn)生清除信號(hào)。一旦清理工作完成，炎癥反應(yīng)通常會(huì)消失，但在阿爾茨海默氏癥中，小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞似乎仍然仍處激活狀態(tài)，繼續(xù)釋放炎癥分子，但卻不能正確清理致病原。

2013年，小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞開始在阿爾茨海默氏病研究中頻頻露面。大約在Heneka發(fā)表抑制炎癥緩解阿爾茲海默癥的論文同一時(shí)間，《新英格蘭醫(yī)學(xué)》（New England Journal of Medicine）雜志發(fā)表了兩項(xiàng)與阿爾茲海默癥相關(guān)的基因變異的大型研究。這兩項(xiàng)研究都將遲發(fā)型阿爾茨海默氏癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與TREM2基因聯(lián)系起來。TREM2負(fù)責(zé)合成小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞膜上的一種蛋白。

神經(jīng)科學(xué)家開始關(guān)注炎癥在阿爾茲海默癥發(fā)生、發(fā)展中所發(fā)揮的作用。免疫學(xué)家也是如此。于是，一個(gè)由神經(jīng)免疫學(xué)家組成的跨學(xué)科團(tuán)體形成了。意大利米蘭大學(xué)（University of Milan）的神經(jīng)科學(xué)家Michela Matteoli表示，突然之間，好機(jī)會(huì)就來了。Matteoli現(xiàn)在在人文研究所（Humanitas Institute）的免疫部門開展了一個(gè)神經(jīng)科學(xué)項(xiàng)目。在研究所里，她發(fā)現(xiàn)了一種缺乏免疫系統(tǒng)特定元素的小鼠模型，免疫學(xué)家從未用它來研究大腦功能。Matteoli表示，她們需要的很多工具事實(shí)上都已經(jīng)有了。

2英雄？惡魔？

大腦的衛(wèi)士小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞是如何成為驅(qū)動(dòng)阿爾茨海默病發(fā)展的元兇的？去年，Heneka等人發(fā)表了論文，闡述了小鼠模型上這種轉(zhuǎn)變的可能機(jī)制。他們發(fā)現(xiàn)，活化的小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)以小團(tuán)塊的形式丟棄炎性小體的殘余物，這些小團(tuán)塊被稱為微粒。微粒繼續(xù)引起新的β淀粉樣蛋白聚集，在大腦中傳播該疾病。Heneka指出，這就是一種炎性風(fēng)暴。有毒的β淀粉樣蛋白促進(jìn)炎癥，而炎癥又反過來促進(jìn)更有毒的β淀粉樣蛋白的聚集。

目前他正與波恩大學(xué)（University of Bonn）的免疫學(xué)家Eicke Latz一起開發(fā)一種能阻止炎癥形成的藥物。這種藥物使小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞能夠繼續(xù)在大腦中發(fā)揮清理工的作用，但不募集其它小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞來幫助清理。這樣就能將炎性風(fēng)暴控制在局部。

Latz于2016年與其他合作者共同創(chuàng)立了馬薩諸塞州波士頓的初創(chuàng)公司IFM Therapeutics。該公司去年被制藥公司Bristol Myers Squibb收購，并且已經(jīng)開發(fā)了一些候選藥物來阻止炎性小體的形成。Latz和Heneka希望在未來幾年能開始臨床試驗(yàn)。

與此同時(shí)，世界各地的神經(jīng)免疫學(xué)家正試圖深入理解小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的生物學(xué)，以確定是否有其它方法可以為阿爾茨海默病和其它神經(jīng)退行性疾病設(shè)計(jì)免疫療法。一些科學(xué)家認(rèn)為小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的正?；顒?dòng)可以更有效地清除毒性β淀粉樣蛋白，并完全避免炎性風(fēng)暴。

針對(duì)小鼠和人類尸體的大腦進(jìn)行的兩項(xiàng)研究表明，聚集在大腦斑塊周圍的小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞非常特殊。相比于常規(guī)小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，它們的部分基因被上調(diào)或下調(diào)。這些基因模式提示，這類小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞似乎試圖上調(diào)其看家功能，以對(duì)抗斑塊。其中一些基因移除了免疫細(xì)胞的檢查點(diǎn)，從而激活細(xì)胞。其它基因則增強(qiáng)了細(xì)胞感受損傷的能力，或增強(qiáng)了細(xì)胞吞噬有缺陷分子的能力。在每種情況下，基因表達(dá)模式都表明小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞正在加強(qiáng)自身的防御功能，以保護(hù)大腦。

以色列威茲曼科學(xué)院（Weizmann Institute of Science）的免疫遺傳學(xué)家Ido Amit開展了一項(xiàng)阿爾茲海默癥相關(guān)小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞基因表達(dá)模式的研究。他指出，在這些基因中，已有大約十幾個(gè)突變已經(jīng)被確定為人類阿爾茨海默病的危險(xiǎn)因素。

Amit指出，小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞聚集到斑塊處肯定是有原因的，我們可以利用這一點(diǎn)來治療疾病。結(jié)果似乎告訴我們關(guān)于系統(tǒng)生物學(xué)的強(qiáng)有力的信息。如果我們能夠幫助小神經(jīng)膠質(zhì)更有效地發(fā)揮其正常功能，并避免過度清潔，就可避免疾病癥狀，而不是惡化病程。

如果你對(duì)小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞在癡呆中的重要性——無論是好的作用還是壞的作用——還存疑，這些論文完全可以打消你的疑慮。更重要的是，小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞甚至可以被身體其它部位的炎癥激活。流行病學(xué)研究表明，生活中的感染負(fù)擔(dān)增加了晚年認(rèn)知障礙或癡呆的風(fēng)險(xiǎn)。近日，德國神經(jīng)退行性疾病中心（German Center for Neurodegenerative Diseases）的Jonas Neher等人發(fā)現(xiàn)，通過將脂多糖（lipopolysaccharides, LPS）分子注入腹腔，引發(fā)小鼠炎癥，可導(dǎo)致大腦中小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中基因表達(dá)的持續(xù)變化——即使LPS本身并沒有進(jìn)入小鼠的大腦。低劑量的LPS導(dǎo)致β淀粉樣蛋白和斑塊的水平增加；高劑量LPS卻反而減輕了感染負(fù)擔(dān)。

小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞甚至可能會(huì)參與其它神經(jīng)退行性疾病，因?yàn)樵诩∥s側(cè)索硬化（amyotrophic lateral sclerosis, ALS）和帕金森氏病模型中也觀察到類似現(xiàn)象。Matteoli和其他研究人員的研究表明，小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞可能與腦部疾病，包括一種名為Rett綜合征的神經(jīng)發(fā)育障礙有更廣泛的聯(lián)系。

3避免炎性風(fēng)暴

Amit現(xiàn)在正在與合作的研究人員討論如何提高小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的看家功能。他認(rèn)為，當(dāng)損傷嚴(yán)重時(shí)，增強(qiáng)小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞活力，將有助于增強(qiáng)機(jī)體的防御功能。

其他人擔(dān)心，在疾病晚期激活更多小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞可能會(huì)使事情變得更糟。波士頓哈佛醫(yī)學(xué)院（Harvard Medical School）的神經(jīng)免疫學(xué)家Oleg Butovsky是另一項(xiàng)關(guān)于小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞基因表達(dá)的研究的負(fù)責(zé)人，并且正在開發(fā)不同階段識(shí)別大腦小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的生物標(biāo)記物。Butovsky認(rèn)為，目前尚不清楚小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞應(yīng)該被加強(qiáng)還是被抑制，或者甚至在疾病進(jìn)展的不同階段是否可以使用不同的策略。

并不是所有的科學(xué)家都認(rèn)為免疫系統(tǒng)在神經(jīng)退行性疾病中的作用可以通過小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞抑制。紐約哥倫比亞大學(xué)（Columbia University）的神經(jīng)學(xué)家Philip De Jager正在開發(fā)一種以小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞為靶點(diǎn)的阿爾茨海默氏病療法，但他表示來自身體其它免疫系統(tǒng)的細(xì)胞，如在大腦中的數(shù)目相對(duì)少的T細(xì)胞，可能也在神經(jīng)退行性疾病中扮演了重要的作用。

盡管研究人員越來越希望開展臨床實(shí)驗(yàn)，但有兩個(gè)問題極為棘手：第一，阿爾茨海默病研究中使用的小鼠模型與真實(shí)人體情況相差甚遠(yuǎn)；第二，很難找到適合測(cè)試新療法的受試者。

攜帶易患阿爾茨海默病的基因突變的小鼠確實(shí)會(huì)有一些癥狀，但疾病發(fā)生、發(fā)展太快。這就讓科學(xué)家難以確定應(yīng)該何時(shí)給予治療。如圣路易斯華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院（Washington University School of Medicine）的Marco Colonna就明確指出，小鼠模型的發(fā)病速度太快了。Colonna在TREM2的生物學(xué)方面做了大量工作。他還指出，研究阿爾茲海默癥的科學(xué)家也認(rèn)識(shí)到了，構(gòu)建能更自然地積累淀粉樣蛋白的模型是重中之重。

事實(shí)上，尋找處于阿爾茲海默癥早期的患者來測(cè)試試驗(yàn)性藥物也非常困難。阿爾茨海默病研究人員認(rèn)為，許多早期的試驗(yàn)失敗并不是因?yàn)榧僬f——即β淀粉樣蛋白和tau參與了這種疾病——是錯(cuò)誤的，而是因?yàn)橹委煹臅r(shí)候疾病就已經(jīng)處于晚期了。通?；颊咧挥性诎邏K負(fù)荷嚴(yán)重，疾病到了晚期才會(huì)參與試驗(yàn)，但此時(shí)疾病可能已無法逆轉(zhuǎn)了。Heneka指出，這也可能是為什么萘普生或羅非昔布等抗炎藥物與其它潛在治療方式的試驗(yàn)都以失敗告終，并且對(duì)阿爾茨海默病患者沒有益處的原因之一。 科學(xué)家已經(jīng)開發(fā)了用于識(shí)別處于疾病非常早期的患者的生物標(biāo)志物。即使如此，這些測(cè)試也非常昂貴和繁瑣，需要腦部掃描和脊髓提取。而這些標(biāo)志物本身也需要在實(shí)踐中完全驗(yàn)證。

不過，這些不確定因素并沒有抑制科學(xué)家和藥企的熱情。該領(lǐng)域的科學(xué)家認(rèn)為，神經(jīng)退行性疾病最后可能會(huì)與癌癥免疫治療一樣，主要依賴調(diào)控自身免疫系統(tǒng)來治療疾病。這種并非傳統(tǒng)上認(rèn)為的免疫疾病的神經(jīng)退行性疾病，可能具有免疫基礎(chǔ)。

當(dāng)Heneka回想自己結(jié)果好到出奇的小鼠實(shí)驗(yàn)時(shí)，他還是對(duì)于使用免疫療法治療阿爾茨海默病持謹(jǐn)慎樂觀的態(tài)度。但新的試驗(yàn)需要面對(duì)困擾以往臨床試驗(yàn)的問題。Heneka表示，沒有人希望因?yàn)樗幬镆酝獾脑蚨鴮?dǎo)致試驗(yàn)失敗。不過，他從未見過一只原本應(yīng)該發(fā)生阿爾茲海默癥的小鼠能如此順利地通過記憶測(cè)試。

參考資料：1）Alison Abbott. (2018) Is ‘friendly fire’ in the brain provoking Alzheimer’s disease? Nature, 556: 426-428.