隨著對腫瘤免疫反應(yīng)機制的深入洞察和理解,腫瘤免疫策略蓬勃發(fā)展,但迄今為止的主要策略是針對T細(xì)胞的checkpoint inhibition,這是適應(yīng)性免疫應(yīng)答的中心調(diào)節(jié)器。 這種方法是抗原特異性的。但免疫系統(tǒng)的另外一只上帝之手—innate immune 也扮演著重要角色 https:///difference-between-innate-and-adaptive-immunity/ 癌細(xì)胞必須躲避適應(yīng)性和先天性免疫應(yīng)答的效應(yīng)細(xì)胞的攻擊,先天免疫應(yīng)答在癌癥發(fā)展和進(jìn)展中起重要作用-可能是治療上互補的作用。 CD47是跨膜蛋白,屬于免疫球蛋白超家族,幾乎在體內(nèi)每個細(xì)胞表面都有表達(dá)。 細(xì)胞表面CD47與吞噬細(xì)胞上的信號調(diào)節(jié)蛋白α(SIRPα)的結(jié)合抑制吞噬功能,巨噬細(xì)胞對癌癥的攻擊:吞噬作用需要“吃我”信號的協(xié)調(diào)激活以及“不吃我”信號的同時中斷,單獨的事件都不足以觸發(fā)針對癌癥的吞噬性鏈?zhǔn)椒磻?yīng)。 由于CD47在各種癌癥類型中廣泛表達(dá),包括諸如卵巢癌,急性髓細(xì)胞性白血?。ˋML)和非霍奇金淋巴瘤的血液惡性腫瘤以及諸如乳腺癌,膀胱癌和頭頸癌的實體瘤。 因此它代表了一種潛在的廣泛的抗腫瘤免疫靶點。 antiCD47腫瘤特異性抗體一端結(jié)合癌細(xì)胞,另一端接合吞噬細(xì)胞Fc受體。盡管大多數(shù)健康細(xì)胞表面也表達(dá)CD47,但它們?nèi)狈ψ銐虻摹俺晕摇毙盘枺ā诙€匙‘)。所以阻斷CD47啟動innateimmune的phagocytosis作用被認(rèn)為是安全有效的抗腫瘤策略。 2015年的Nature Medicine,CD47 blockade triggers T cell-mediated destruction of immunogenic tumors. Liu,et al揭示了CD47阻斷橋接先天免疫DC激活和T細(xì)胞啟動的證據(jù)(圖1)。圖1 CD47免疫檢查點。 CD47阻斷抗體(1)和促吞噬細(xì)胞分子如鈣網(wǎng)蛋白(2)協(xié)同增強APC對腫瘤的吞噬(3),使腫瘤抗原的加工和呈遞成為MHC I類分子凹槽中的肽(4 )和啟動腫瘤抗原特異性的CD8 T細(xì)胞(5)。 MHC,主要組織相容性復(fù)合物; TCR,T細(xì)胞受體。 The proposed mechanism of action of TTI-621–mediated CD47 antitumor activity. A, CD47 sends an inhibitory signal to macrophages by binding to SIRPα. B, TTI-621 binds to CD47 on tumor cells and blocks this interaction, (C) while engaging FcγR on macrophages, (D) leading to macrophage-mediated phagocytosis of tumor cells. E, Macrophages that have phagocytosed target cells can present tumor peptides in the context of MHC to tumor-specific CD8 T cells, (F) activating the adaptive immune response and leading to the destruction of tumor cells by cytotoxic CD8 T cells. 使用同基因小鼠癌癥模型,而不是移植瘤模型,Liu等人首先證明CD47阻斷介導(dǎo)的抗腫瘤作用具有CD8 細(xì)胞毒性T細(xì)胞依賴性 - 因為CD47抗體的功效在T細(xì)胞缺陷型或CD8 細(xì)胞缺失型的腫瘤宿主模型中不起作用。 由于CD8 T細(xì)胞活化需要通過主要組織相容性復(fù)合體(MHC)I類分子上呈遞腫瘤抗原,因此作者接下來研究DC和/或巨噬細(xì)胞 在CD47阻斷劑作用下如何影響對CD8 T細(xì)胞的抗原呈遞。研究結(jié)果表明提示CD47阻斷通過抗原呈遞細(xì)胞(APC)增強對腫瘤細(xì)胞的吞噬,使得腫瘤抗原在MHC I類分子的溝槽中成為肽的加工和呈遞。 因此,通過阻斷CD47檢查點可以活化腫瘤特異性的CD8 效應(yīng)子T細(xì)胞。 CD47阻斷誘導(dǎo)的APC激活是否也可以增強CD4 T細(xì)胞的腫瘤免疫作用仍然是一個未得到解答和潛在的關(guān)鍵問題。 CD47阻滯作為癌癥免疫治療的臨床開發(fā)仍需要達(dá)到哪些關(guān)鍵里程碑?首先是安全性的管理。CD47也在某些健康組織上表達(dá); 例如,在人類大腦皮層和小腦中有明顯的表達(dá)。所提出的CD47阻斷治療指數(shù)依賴于以下假設(shè):健康細(xì)胞缺乏有效的“吃我”信號,使CD47阻斷對健康細(xì)胞保持“緘默silent“。 然而,這在第phaseI中顯然值得仔細(xì)研究,特別是如果患者同時接受化療或放射治療,可以上調(diào)“eat me”的信號。 CD47 紅細(xì)胞的消耗是預(yù)期的臨床不良反應(yīng),盡管相對容易管理。從某種意義上來說,治療相關(guān)性貧血可能是一種有用的生物標(biāo)志物,用于評估和比較新的CD47靶向抑制劑。 其次,假設(shè)CD47抗體可以穿透腫瘤微環(huán)境,在沒有高度免疫原性腫瘤或缺乏針對其他免疫抑制因素的治療方法參與下,使用CD47阻斷實現(xiàn)臨床效果可能會面臨挑戰(zhàn)。 1.Barrett, D.M., Singh, N., Porter, D.L., Grupp, S.A. & June, C.H. Annu. Rev. Med. 65, 333–347 (2014). 鑒于這些提出的作用機制,將CD47阻斷劑與活化APC的藥劑(如激動劑CD40抗體11)或那些提供強烈“吃我”信號的藥劑(如抗腫瘤單克隆抗體2)結(jié)合起來可能是有益的。 一旦通過CD47阻斷在患者中誘導(dǎo)T細(xì)胞應(yīng)答可以用檢查點抗體進(jìn)一步增強,例如美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)的阻斷PD-1或CTLA-4檢查點抑制劑。 盡管CPI在一些患者中取得了令人印象深刻的臨床結(jié)果,但在大多數(shù)人群中仍然缺乏有效應(yīng)答,主要是因為缺乏腫瘤特異性T細(xì)胞[12]。 將治療與抗CD47聯(lián)合使用是擴大PD-1和CTLA-4阻滯臨床應(yīng)用獲益人群范圍將是一種具有廣闊前景的聯(lián)合策略。 CD47的治療潛力得到了來自臨床前試驗數(shù)據(jù)的支持,已經(jīng)有幾家正在開發(fā)靶向該蛋白質(zhì)的單克隆抗體的制藥公司正在投入臨床研發(fā)。 Forty Seven將在2018年ASCO 上公布2項早期數(shù)據(jù): Data from its ongoing Phase 1b/2 clinical trial evaluating 5F9 in combination with rituximab for the treatment of r/r NHL, including diffuse large B-cell lymphoma and follicular lymphoma and Data from a Phase 1 PK and PD study of 5F9 in patients with advanced solid tumors, including ovarian cancer, will be presented in two oral presentations at the 2018 ASCO Annual Meeting in Chicago, Illinois, June 1-5, 2018. An additional abstract describing the PK profile of 5F9 in human patients and the recommended Phase 2 dose has also been accepted for poster presentation. Finally, among the myriad of emerging immunotherapy agents for cancer, an antibody that achieves T cell activation by blocking a negative regulatory pathway has an obvious dose and schedule pharmacological advantages over pure agonists. We have, however, entered the era of combinations. Optimal immune activation involves non-redundant pathways that work synergistically. The caution, therefore, is not to throw away CD47 blockade or novel immune agonists if the first clinical trials of monotherapy fall short of expectations. Robert H. Vonderheide, Nature Med, 2015 大意:腫瘤,是我們所面對的這個星球上最強大的物種,對它的征伐,需要基于對cancer biology的深入動態(tài)的理解,并且做好準(zhǔn)備在新藥/新策略研發(fā)道路上面臨的難以預(yù)料的挑戰(zhàn)和不可避免的失敗。不拋棄,不放棄,不要隨意丟棄任何成功的可能性,尤其是失敗接踵而至的時候。向IDO表示慰問。 Reference: 1. Grimsley, C. & Ravichandran, K.S. Trends Cell Biol. 13,648–656 (2003). |
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