路易體癡呆(DLB)是以波動(dòng)性認(rèn)知障礙、反復(fù)發(fā)作的視幻覺和自發(fā)的帕金森綜合征為主的智能減退綜合征，占癡呆病因的10%～20%，僅次于阿爾茨海默病(AD)居第2位。通常50～80歲發(fā)病，男性較多見，病程一般3～6年。和AD相比，DLB患者生活質(zhì)量下降更明顯，照料負(fù)擔(dān)更重^[1]，總體花費(fèi)更高，加上對神經(jīng)安定藥高度敏感，需要早期確診，合理治療。本文擬通過總結(jié)DLB研究進(jìn)展，并比較其與AD和帕金森病癡呆(PDD)的不同，以提高對該病的早期識(shí)別能力。

一、病因病理研究

病因不清，目前多支持α-突觸核蛋白異常沉積學(xué)說。該病病理標(biāo)志為路易小體。為研究方便，目前DLB的病理分類有兩種方法：(1)按照分布形式分：腦干型、過渡型、彌散型；(2)按有無合并AD病理分：普通型和純粹型。目前國內(nèi)有尸檢病理學(xué)支持確診的DLB患者中均發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元胞質(zhì)內(nèi)的Lewy包涵體^[2,3]，尚延昌等^[3]報(bào)道的診斷為：彌散型和普通型。

二、臨床表現(xiàn)

近年來對DLB前驅(qū)期癥狀(pro-DLB)和輕度認(rèn)知功能障礙期(MCI-DLB)的研究越來越多?？靹?dòng)眼睡眠行為障礙、視幻覺、抑郁、譫妄、帕金森綜合征樣表現(xiàn)、嗅覺減退、視空間能力下降、便秘、體位性低血壓等均可為DLB的前驅(qū)癥狀。

(一)認(rèn)知功能障礙

1．總體認(rèn)知功能下降：

常見于DLB普通型，在疾病早期出現(xiàn)，主要為注意力、執(zhí)行能力、視空間功能障礙，與AD患者以記憶障礙為主不同。(1)記憶：DLB早期可無記憶障礙或僅有記憶提取障礙，AD主要為記憶識(shí)記和存貯障礙。DLB損害額葉-紋狀體系統(tǒng)，主要影響工作記憶，AD損害間腦-顳葉內(nèi)側(cè)系統(tǒng)，主要影響長時(shí)記憶。(2)執(zhí)行功能：DLB患者的執(zhí)行功能下降較AD更突出，Wisconsin卡片分類測驗(yàn)和連線測驗(yàn)成績更差，脫抑制癥狀、淡漠也較AD重，內(nèi)省力差。(3)視空間技能：DLB早期的視空間技能損害比AD嚴(yán)重，積木測驗(yàn)、畫鐘測驗(yàn)和描圖測驗(yàn)成績差。手指姿勢模仿任務(wù)成績更差，處理較復(fù)雜的視覺任務(wù)較AD明顯下降，運(yùn)動(dòng)得分較AD低。對其機(jī)制的研究發(fā)現(xiàn)DLB的視覺空間技能損害不僅累及初級視皮層，還損害視覺高級處理腦區(qū)包括腹側(cè)和背側(cè)通路，后者更常見。(4)注意：有研究提出盡管DLB和AD均可表現(xiàn)為注意-執(zhí)行能力的下降，但可能存在不同的病理生理學(xué)基礎(chǔ)。較復(fù)雜的需要意識(shí)控制、視覺搜素、定勢轉(zhuǎn)移的測驗(yàn)中DLB患者較AD明顯下降。(5)語言：早期語言能力DLB與AD相比下降不明顯，隨疾病進(jìn)展，DLB患者對癥命名成績更差。(6)其他：MCI-DLB患者駕駛能力成績較MCI-AD更差。對心智的研究發(fā)現(xiàn)DLB的損害范圍和AD不同^[4]。有些研究提出量表組合能提高DLB和AD鑒別能力：如AD-DLB區(qū)分量表、Hopkins詞語學(xué)習(xí)測驗(yàn)和簡明嗅覺測試(BSIT)組合量表。

2．波動(dòng)性認(rèn)知障礙：

是臨床診斷的重要依據(jù)。在DLB早期出現(xiàn)且逐漸進(jìn)展。表現(xiàn)為：無任何先兆，患者突然出現(xiàn)注意力、警覺力下降，如注意力不集中、嗜睡、斷續(xù)語言、凝視空中或茫然，可持續(xù)數(shù)分鐘到數(shù)天，異常與正常交替出現(xiàn)，與AD的'日落癥候群'不同。Delli等^[5]發(fā)現(xiàn)，DLB患者損害了雙側(cè)丘腦向前額葉和頂枕葉皮層的投射，AD患者損害的是雙側(cè)丘腦向顳葉的投射；DLB患者丘腦的總膽堿/總肌酸(tCho/tCr)升高，乙酰天冬氨酸/總膽堿(NAA/tCr)降低，提出上述丘腦微結(jié)構(gòu)的改變和膽堿能的失衡可能是波動(dòng)性認(rèn)知障礙的原因。臨床波動(dòng)量表能有效地評價(jià)波動(dòng)性癥狀并有效鑒別癡呆。梅歐波動(dòng)綜合量表對DLB的陽性預(yù)測率達(dá)83%。

(二)精神癥狀

1．反復(fù)發(fā)作的視幻覺：

最常見的核心癥狀，出現(xiàn)率80%左右。多在疾病早期出現(xiàn)，隨疾病進(jìn)展并不消退。形式完整，內(nèi)容具體，可反復(fù)發(fā)生，對象多為患者熟悉的人、動(dòng)物、機(jī)器等，鮮明生動(dòng)，患者可繪聲繪色地描述；AD患者視幻覺通常短暫，常因遺忘、虛構(gòu)使幻覺描述含糊不清。目前研究多認(rèn)為視幻覺和丘腦-皮層網(wǎng)絡(luò)異?；顒?dòng)有關(guān)^[6]。近期有研究發(fā)現(xiàn)右側(cè)丘腦向頂-枕的投射在DLB患者更明顯，認(rèn)為丘腦對高級視皮層和低級視皮層投射的聯(lián)系改變是視幻覺的原因^[7]。Firbank等^[8]發(fā)現(xiàn)頂上小葉、楔前葉結(jié)構(gòu)改變和視幻覺的發(fā)生及嚴(yán)重程度相關(guān)。

2．妄想：

56%的DLB患者以妄想為首發(fā)癥狀，較AD、PDD更常見。多表現(xiàn)為系統(tǒng)性妄想，如偏執(zhí)、卡普格拉綜合征等。身份識(shí)別障礙綜合征在DLB患者中高達(dá)40%，在AD中為10%。

3．抑郁：

較常見，患病率高于AD，近期的研究發(fā)現(xiàn)DLB的抑郁和前額葉及顳葉皮層變薄相關(guān)。

4．譫妄：

發(fā)生率比AD及帕金森病(PD)均高，多有固定的、復(fù)雜、稀奇古怪的內(nèi)容。

DLB的精神癥狀和多種神經(jīng)遞質(zhì)有關(guān)，對神經(jīng)安定藥高度敏感，30%～50%患者應(yīng)用后可突然出現(xiàn)認(rèn)知損害、急性精神錯(cuò)亂、錐體外系癥狀加重等，甚至引起嚴(yán)重的神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征，使病死率增加2～3倍，原因可能和阻滯了中腦-邊緣系統(tǒng)通路和椎體外系及丘腦的多巴胺受體有關(guān)。

(三)自發(fā)的帕金森綜合征

多見于單純型。發(fā)生率75%～80%。常表現(xiàn)為手足和面部運(yùn)動(dòng)遲緩、肌張力增高、面具臉，靜止性震顫少見。多雙側(cè)同時(shí)起病，對左旋多巴治療反應(yīng)差于PD。病理學(xué)發(fā)現(xiàn)DLB患者存在黑質(zhì)-紋狀體異常，尤其是紋狀體多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體下降。PET研究發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)癥狀和殼核多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體下降有關(guān)。

(四)快動(dòng)眼睡眠行為障礙(RBD)

以快速動(dòng)眼睡眠期睡眠中肌肉松弛間斷缺失為特點(diǎn)，表現(xiàn)為與夢境相關(guān)的軀體活動(dòng)增多，可有暴力或傷害性行為，腦電圖無癲癇樣放電。

(五)自主神經(jīng)功能異常

在DLB中很常見，較PD更突出。便秘最常見。直立性低血壓是最嚴(yán)重的癥狀，見于15%的患者。出汗減少、對熱不耐受、尿失禁、性功能減退等常見。頸動(dòng)脈高敏感性較AD和健康老年人多見，心臟交感神經(jīng)功能下降。

三、輔助檢查

1．實(shí)驗(yàn)室檢查：

迄今為止，尚無遺傳學(xué)或生化標(biāo)志物作為DLB診斷依據(jù)。

2．結(jié)構(gòu)影像學(xué)：

DLB較AD患者顳葉相對保留，有助于鑒別。

3．功能影像學(xué)：

¹²³I-FP-CIT-單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像(SPECT)標(biāo)記多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體的研究發(fā)現(xiàn)DLB患者尾狀核攝取減低，殼核更低，與AD鑒別的敏感性達(dá)78%，特異性達(dá)90%。¹⁸F-FDG-PET檢查發(fā)現(xiàn)DLB患者枕區(qū)低灌注較AD更顯著，甚至可出現(xiàn)典型的'扣帶回島征' ，與AD鑒別的敏感性為77%，特異性80%。¹¹C-PIB-PET發(fā)現(xiàn)淀粉樣蛋白沉積在DLB較PDD嚴(yán)重。非典型AD的后皮質(zhì)萎縮亞型也可表現(xiàn)為后頭部低灌注，需仔細(xì)鑒別視覺障礙特點(diǎn)，有時(shí)需行¹¹C-PIB-PET檢查。SPECT和PET均是鑒別DLB和AD的有效檢查。在精確性方面，SPECT優(yōu)于PET。DLB國際共識(shí)標(biāo)準(zhǔn)和歐洲神經(jīng)學(xué)會(huì)聯(lián)盟(EFNS)指南均推薦用標(biāo)記多巴胺特異性配體SPECT鑒別DLB和AD。

4．腦電圖：

可見背景波幅降低，顳區(qū)α波減少，陣發(fā)性慢波，特別是額區(qū)陣發(fā)性慢波是一種有鑒別價(jià)值的特征。

5．心肌核素掃描MIGB成像：

DLB患者攝取率下降，且和心臟交感神經(jīng)殘留的神經(jīng)軸突有關(guān)^[9]。有研究發(fā)現(xiàn)心率變異率和MIGB成像異常有關(guān)，并提出心電圖是一項(xiàng)有意義的非侵害性檢查手段^[10]。

四、診斷和鑒別診斷

DLB確診依賴尸檢。1996年DLB國際工作小組公布了DLB的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)^[11]，1999年第二屆國際工作會(huì)議宣布將快速眼動(dòng)期睡眠行為障礙和抑郁納入支持特征^[12]。較新的國際診斷標(biāo)準(zhǔn)是2005年Mckeith等^[13]在國際會(huì)議上達(dá)成的共識(shí)。該標(biāo)準(zhǔn)在臨床和病理診斷上延續(xù)了96年和99年的標(biāo)準(zhǔn)，在支持性證據(jù)上做了大量補(bǔ)充。有一項(xiàng)小樣本的研究將按上述標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行臨床診斷的病例進(jìn)行尸檢，顯示該標(biāo)準(zhǔn)的敏感度為75%，特異度為79%，因此，臨床診斷的準(zhǔn)確性還不是很高。最近有研究提出路易體復(fù)合風(fēng)險(xiǎn)評分(LBCRS)可提高敏感性^[14]。

鑒別診斷是提高診斷敏感性的主要方面，最主要是和AD和PDD鑒別。

1．DLB和AD鑒別：

2011年美國國立老化研究所阿爾茨海默病協(xié)會(huì)(NIA-AA)^[15]和2014年國際工作組織(IWG2)^[16]發(fā)布的關(guān)于AD診斷標(biāo)準(zhǔn)雖略有差異，但均提出臨床＋病理的診斷框架，概括了AD的主要特點(diǎn)。如典型AD以顯著的情景記憶損害為主，非典型AD的幾種亞型也分別具有獨(dú)特的損害表現(xiàn)，這些特點(diǎn)與以注意力、執(zhí)行功能和視空間功能障礙為主的DLB不同，病理特征中除了尸檢病理的不同，在體標(biāo)志物也可鑒別，如DLB患者¹²³I-FP-CIT-SPECT陽性，AD患者 ¹¹C-PIB-PET陽性等。

2．DLB和PDD：

二者在臨床、神經(jīng)心理檢查、非運(yùn)動(dòng)癥狀、神經(jīng)影像等均相似，難以區(qū)分。通常采用1年原則(帕金森綜合征1年內(nèi)出現(xiàn)癡呆為DLB，1年后為PDD)，最新的2015年國際運(yùn)動(dòng)障礙協(xié)會(huì)(MDS)-PD診斷標(biāo)準(zhǔn)^[17]提出癡呆不是PD的排除標(biāo)準(zhǔn)(不管兩者出現(xiàn)的時(shí)間順序)，并進(jìn)一步指出：對按照上述2005年Mckeith標(biāo)準(zhǔn)診斷為DLB的患者可定義為PD的路易體癡呆亞型。

值得指出的是，上述癡呆診斷中均提出了臨床前階段的概念，而且研究發(fā)現(xiàn)相互的區(qū)別在臨床前階段即有不同。

五、治療

目前尚無有效的治療方法，多主張綜合治療。DLB診治中國專家共識(shí)中強(qiáng)調(diào)：應(yīng)早期識(shí)別和診斷，早期綜合治療，使病程得到科學(xué)的全程管理^[18]。提高社區(qū)對該病的識(shí)別率、多靶點(diǎn)藥物聯(lián)合治療、納入非藥物療法，加強(qiáng)照料者教育等，有助于提高患者的生活質(zhì)量。

1．藥物治療：

(1)認(rèn)知功能：膽堿酯酶抑制劑治療DLB療效較AD好，能有效提高患者認(rèn)知并改善精神癥狀。(2)精神癥狀：目前無推薦的藥物。建議首選非藥物治療，必須用藥時(shí)，應(yīng)最低劑量短期應(yīng)用。視幻覺應(yīng)用膽堿酯酶抑制劑療效好。經(jīng)典的抗精神病藥如氟哌啶醇可導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)障礙加重甚至引起致命的神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征，應(yīng)避免應(yīng)用。小劑量利培酮和奧氮平能控制精神癥狀，但需謹(jǐn)慎應(yīng)用。氯氮平能有效控制精神癥狀且不加重運(yùn)動(dòng)障礙，但因可能引起致死性的粒細(xì)胞減少癥，不作為一線藥物。小劑量喹硫平能控制精神癥狀且不加重運(yùn)動(dòng)癥狀常在臨床應(yīng)用。對抑郁癥狀，可用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，劑量要小，加藥要慢，禁用三環(huán)類抗抑郁藥。近來發(fā)現(xiàn)樞復(fù)寧有助于PD的幻覺和妄想的治療，故考慮其可能也適用。新藥哌馬色林(pimavanserin)是一種選擇性血清5-羥色胺2A反向激動(dòng)劑，沒有不自主運(yùn)動(dòng)不良反應(yīng)，是有前景的藥物。(3)運(yùn)動(dòng)癥狀：目前僅有幾個(gè)小樣本試驗(yàn)顯示左旋多巴能有效控制患者的運(yùn)動(dòng)癥狀，效果不如PD明顯。多巴胺受體激動(dòng)劑不良反應(yīng)較大，應(yīng)謹(jǐn)慎應(yīng)用。金剛烷胺、兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、單胺氧化酶抑制劑和抗膽堿能藥物往往加重認(rèn)知障礙，也不建議應(yīng)用。(4)自主神經(jīng)功能障礙：可穿彈力襪、增加水鹽攝入，避免應(yīng)用引起血壓降低的藥物等。如無效可用鹽酸米多君或氟氫可的松，注意藥物不良反應(yīng)。(5)RBD可采取非藥物治療，無效可用小劑量氯硝西泮。

2．非藥物治療：

有氧功能鍛煉、科學(xué)的膳食營養(yǎng)管理、對患者和照料者的教育及關(guān)懷等，經(jīng)顱直流電刺激治療后DLB患者的反應(yīng)時(shí)、數(shù)字警惕注意成績提高^[19]。

六、展望

DLB起病隱襲，出現(xiàn)典型臨床表現(xiàn)后往往治療欠佳，需要對前期癥狀早期識(shí)別，RBD篩查問卷(RBDSQ)、Innsbruck RBD-問卷等可早期發(fā)現(xiàn)高?；颊?。目前對該病無特效治療，鑒于α-突觸核蛋白是DLB發(fā)病的中心環(huán)節(jié)，針對減少其聚集及增加清除致病性寡聚體的研究很多。也有研究將泛素作為治療靶點(diǎn)。