一、結(jié)直腸癌與腫瘤靶向治療概述

結(jié)直腸癌（Colorectal Cancer, CRC）是常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤。在我國(guó)常見(jiàn)惡性腫瘤死亡中，結(jié)直腸癌患者在男性占第五位，女性占第六位。發(fā)病多在60~70歲，且男性發(fā)病率高于女性。結(jié)直腸癌早期診斷不明確，癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移率高,預(yù)后效果差，導(dǎo)致大多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時(shí)多為晚期。傳統(tǒng)同病同治的治療手段忽略了患者的個(gè)體差異，往往治療效果不佳。個(gè)體化治療通過(guò)相關(guān)基因的檢測(cè)，可以幫助患者選擇合適的靶向藥物，提高治療的針對(duì)性，最大程度的延長(zhǎng)患者的生存期。分子靶向藥物已成為結(jié)直腸癌個(gè)體化治療和綜合治療的一線方案。目前針對(duì)結(jié)直腸癌靶向治療的藥物主要為抗EGFR(表皮生長(zhǎng)因子受體，Epidermal growth factor receptor，EGFR)單抗（西妥昔單抗和帕尼單抗）。多項(xiàng)研究表明，抗EGFR單抗的治療療效與RAS(KRAS與NRAS)和BRAF基因型密切相關(guān)。

二、KRAS、NRAS和BRAF基因型與靶向藥物療效的相關(guān)性

1. KRAS與BRAF基因的概述

RAS(KRAS與NRAS)與BRAF基因均為原癌基因，分為野生型和突變型。在正常人群基因組中，RAS與BRAF基因通過(guò)EGFR/RAS/RAF/MAPK信號(hào)通路來(lái)調(diào)控細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化和凋亡。當(dāng)RAS與BRAF基因在各種內(nèi)外誘因的誘導(dǎo)下發(fā)生突變時(shí)，不受上級(jí)EGFR信號(hào)的調(diào)控，保持該信號(hào)通路的持續(xù)活化狀態(tài)，從而使得細(xì)胞過(guò)度的增殖，血管生成，最后導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生與轉(zhuǎn)移。

2. KRAS、NRAS與BRAF基因型與靶向藥物療效密切相關(guān)

靶向藥物的治療有效性受RAS和BRAF基因狀態(tài)的影響。RAS與BRAF基因突變都會(huì)導(dǎo)致EGFR靶向藥物無(wú)效或者療效差。有文獻(xiàn)報(bào)道，在結(jié)直腸癌患者中約30%～55%伴有KRAS基因突變，約1%～6%NRAS基因突變。研究表明西妥昔單抗僅對(duì)KRAS基因野生型的腫瘤患者有效。美國(guó)和歐洲已明確指出KRAS與NRAS基因雙重野生型患者可從EGFR抑制劑治療中獲益。進(jìn)行RAS基因突變檢測(cè)已經(jīng)成為結(jié)直腸癌患者選擇最佳一線治療方案的關(guān)鍵策略。研究表明部分KRAS基因野生型患者對(duì)帕尼單抗單治療效果不理想，與其下游基因——BRAF的突變有關(guān)。BRAF基因在結(jié)直腸癌的突變率為8%～14％。通過(guò)應(yīng)用BRAF抑制劑 (索拉非尼和多吉美)患者可恢復(fù)對(duì)西妥昔單抗或帕尼單抗的敏感性。BRAF基因突變往往是預(yù)后不良的指標(biāo)。美國(guó)國(guó)家癌癥綜合治療聯(lián)盟（NCCN）2016年結(jié)腸癌治療指南指出，推薦使用抗EGFR單抗進(jìn)行治療之前，先對(duì)患者進(jìn)行KRAS、NRAS和BRAF基因突變檢測(cè)。

三、KRAS、NRAS與BRAF基因突變檢測(cè)的臨床意義

（1）聯(lián)合檢測(cè)KRAS、NRAS與BRAF基因有無(wú)突變，可以篩選出抗EGFR靶向藥物治療有效的結(jié)直腸癌患者。只有野生型KRAS、NRAS和BRAF基因的患者建議使用EGFR靶向藥物治療。

（2）聯(lián)合檢測(cè)KRAS、NRAS與BRAF基因有無(wú)突變，選擇合適的靶向藥物，進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)腫瘤病人的個(gè)體化治療，延長(zhǎng)患者生存期。

（3）檢測(cè)BRAF基因有無(wú)突變可判斷預(yù)后。