【1】Lancet Oncology：腫瘤免疫療法治療肺癌取得新進展

doi：10.1016/S1470-2045(18)30148-7

最近一項肺癌臨床試驗結(jié)果表明新型的免疫聯(lián)合療法組合對于控制非小細胞肺癌的進展具有顯著的效果，相關(guān)結(jié)果發(fā)表在最近一期的《Lancet Oncology》雜志上。

患有惡性非小細胞肺癌的患者在化療之后往往會出現(xiàn)復(fù)發(fā)的情況，因此很多患者會選擇接受免疫療法。其中一類免疫治療藥物叫做'檢查點'抑制劑，這類藥物能夠靶向免疫系統(tǒng)的檢查點分子調(diào)控機體的免疫反應(yīng)，從而使得其對癌細胞產(chǎn)生更強的殺傷力。

在這項研究中，作者結(jié)合了檢查點藥物nivolumab以及另外一類強力的免疫刺激分子ALT-803.'我們臨床試驗的獨特性在于將兩種完全不同的藥物結(jié)合在一起使用。試驗結(jié)果表明這些藥物具有足夠的安全性，而且相比單獨的檢查點療法能夠起到更佳的效果'。

【2】Science重要成果：癌癥免疫療法新突破——NK細胞抗癌實力被證實！

doi：10.1126/science.aao0505

免疫療法是近幾年癌癥治療領(lǐng)域的重大突破。目前，這類療法重點是利用適應(yīng)性免疫系統(tǒng)，在“利用免疫檢查點抑制（如PD-1/PD-L1抗體）釋放抗腫瘤CD8+ T細胞響應(yīng)”方面取得了巨大的成功。不過，越來越多的證據(jù)表明，一些癌癥能夠發(fā)展出多種策略來逃避CD8+ T細胞的識別，而這類腫瘤能夠優(yōu)先受到自然殺傷細胞（natural killer cells，NK細胞）的攻擊。

與CD8+ T細胞不同，NK細胞是天然淋巴細胞，能夠表達“識別腫瘤細胞和病原體感染細胞表面配體”的受體，如NKG2D（NK group 2D）受體。NKG2D-NKG2D配體軸（NKG2D–NKG2D ligand axis）是人類NK細胞介導(dǎo)的腫瘤細胞和病毒感染細胞識別的主要激活通路。

不過，狡猾的腫瘤也進化出了逃避NK細胞監(jiān)視，損害NK細胞識別的機制。其中，NKG2D配體——MICA和MICB（它們由腫瘤產(chǎn)生，并暴露在腫瘤表面）——從腫瘤細胞表面脫落是一種主要的機制。這種逃逸現(xiàn)象使得免疫系統(tǒng)無法再利用MICA 和 MICB作為一種發(fā)動攻擊的信號。此前，有研究在癌癥患者的血清中發(fā)現(xiàn)了脫落的MICA和MICB，這常常與預(yù)后不良和NK細胞功能受損有關(guān)。

【3】Nat Commun：突破！個性化免疫療法或可對抗一系列癌癥！

doi：10.1038/s41467-018-03301-0

一項路德維格癌癥研究所的研究顯示卵巢癌對個性化免疫療法很敏感，而卵巢癌很耐受目前的免疫療法。這項研究由路德維格癌癥研究所主任Alexandre Harari和George Coukos領(lǐng)導(dǎo)完成，顯示卵巢癌組織中本身就含有高度活化的殺傷性T細胞，可以殺死感染細胞以及癌細胞。這項研究展示了他們?nèi)绾握业竭@些細胞、并將它們選擇性地進行擴增以用于個性化的、基于細胞的免疫療法。

像黑素瘤、肺癌等腫瘤中的細胞趨向于高度突變，因此這些腫瘤對免疫治療響應(yīng)很好?！盚arari說道?！岸覀兡芊裨诘屯蛔冐摵傻哪[瘤中檢測到足夠的突變反應(yīng)性T細胞一直是一個問題?！?/span>

Harari、Coukos及其同事在《Nature Communications》上報道了他們的發(fā)現(xiàn)：盡管是低突變負荷腫瘤，但是上皮卵巢癌中仍然有可以特異性識別和殺傷癌細胞的T細胞浸潤。

癌細胞通常攜帶大量突變，表達異常蛋白，可以將癌細胞暴露在免疫系統(tǒng)之下。殺傷性T細胞可以識別這些抗原中的微小的突變——腫瘤表位。但是就算是同一種癌癥，每個病人的腫瘤表位都不相同。因此科學(xué)家們在開發(fā)靶向這些癌癥抗原的療法中遇到了瓶頸。

【4】Nat Commun：科學(xué)家有望開發(fā)出一種新型的癌癥免疫療法

doi：10.1038/s41467-017-02696-6

近日，一項刊登在國際雜志Nature Communications上的研究報告中，來自約翰霍普金斯大學(xué)的研究人員通過研究開發(fā)了一類新型的癌癥免疫療法藥物，其或能有效利用免疫系統(tǒng)的強大潛力來幫助機體抵御癌癥，研究者指出，這種新方法或能明顯抑制腫瘤的生長，甚至對一些當前療法無法治療的癌癥也能發(fā)揮有效的治療作用。

研究者Atul Bedi博士表示，自然狀態(tài)下機體免疫系統(tǒng)能夠有效檢測并且消除腫瘤細胞，然而實際上很多常見類型的癌癥都會不斷進化，通過共同選擇或放大機體天然的免疫抑制機制來中和或抵御免疫系統(tǒng)的攻擊，而腫瘤躲避機體免疫系統(tǒng)攻擊的一種主要的方式就是通過調(diào)節(jié)性T細胞（Tregs），調(diào)節(jié)性T細胞是一類免疫細胞亞群，其能夠關(guān)閉免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤細胞的能力，腫瘤細胞常常會被Tregs浸潤，同時這還與多種類型癌癥患者預(yù)后較差直接相關(guān)。

很多腫瘤都會產(chǎn)生高水平的特殊蛋白質(zhì)來促進Tregs的發(fā)育，研究者Bedi推測，由于腫瘤中的Tregs細胞能夠關(guān)閉機體抵御腫瘤細胞的免疫反應(yīng)，因此關(guān)閉Tregs或許就能夠幫助免疫療法更好地發(fā)揮作用，這一想法或許極具挑戰(zhàn)性，因為Tregs不僅能被腫瘤細胞制造的轉(zhuǎn)化生長因子β（TGFβ）所誘導(dǎo)，而且其還能制造自身的TGFβ來維持其在腫瘤中的身份和功能，同時Tregs還能夠制造細胞毒T淋巴細胞相關(guān)抗原4（CTLA-4），其能夠抑制機體抗腫瘤免疫細胞發(fā)揮作用。

【5】Biomaterials：緩釋水凝膠或能促進免疫療法藥物有效殺滅癌細胞

doi：10.1016/j.biomaterials.2018.01.035

日前，一項刊登在國際雜志Biomaterials上的研究報告中，來自德克薩斯大學(xué)健康科學(xué)研究中心和萊斯大學(xué)的科學(xué)家們通過聯(lián)合研究開發(fā)了一種能嵌入緩釋水凝膠的免疫療法藥物，其或能高效殺滅癌細胞。

研究者表示，STINGel能將名為干擾素基因（STING）激動劑刺激因子的一類免疫療法藥物同一種可注射的凝膠進行結(jié)合，隨后就能均衡的劑量釋放藥物來激活免疫系統(tǒng)殺滅癌細胞。在臨床試驗中，免疫療法藥物能夠表現(xiàn)出強大的抗癌能力，同時研究結(jié)果還表明，這種藥物能被機體快速代謝，目前的試驗中研究人員需要進行多次注射。

這種緩釋肽類凝膠能夠長期持續(xù)將免疫療法藥物運輸至腫瘤特定部位發(fā)揮作用，研究者Hartgerink就是開發(fā)自組裝多域肽類（MDP）水凝膠的先驅(qū)科學(xué)家，這種水凝膠能夠模擬機體細胞外基質(zhì)來促進組織修復(fù)過程中的細胞生長及脈管功能的恢復(fù)，其能以液體的形式注射，隨后在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成為半固體，并隨著時間緩慢降解；本文中研究人員使用的水凝膠與細胞非常相適，但當入侵者是癌細胞時就會產(chǎn)生麻煩，名為循環(huán)二核苷酸（CDNs）的免疫療法藥物就會在水凝膠中等待癌細胞并將其殺滅，因此，水凝膠中CDN的濃度非常重要。

【6】CCR：突破！新型NK細胞免疫療法可有效治療多種白血??！

doi：10.1158/1078-0432.CCR-17-3196

來自瑞典卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院的研究人員已經(jīng)開發(fā)出了一種基于NK細胞的免疫療法用于治療耐藥性白血病。這項發(fā)表在《Clinical Cancer Research》上的新研究表明這種療法對幾種白血病都有效。

NK細胞是一類白細胞，由卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院于1970s發(fā)現(xiàn)，可以識別并殺傷癌細胞。近年來，越來越多的研究揭示了NK細胞的生物學(xué)特征以及其識別癌細胞的能力。而關(guān)于刺激免疫系統(tǒng)對抗癌癥的免疫治療也取得了突破性進展。但是基于NK細胞的免疫療法還沒有太多研究。

來自卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院的研究人員在16名患耐藥性白血病——包括骨髓增生異常綜合征（MDS）、急性髓性白血?。ˋML）或者處于MDS/AML轉(zhuǎn)變期——的病人身上測試了基于NK細胞的免疫療法。這些病人接受了從相關(guān)供體獲得的活化NK細胞的治療。

【7】JCO：利用智能炸彈病毒有望開發(fā)出腦瘤免疫療法

doi：10.1200/JCO.2017.75.8219

在一項1期臨床試驗中，來自美國德州大學(xué)MD安德森癌癥中心的研究人員報道一種經(jīng)過基因改造后攻擊最為常見的最為致命性的腦瘤類型的感冒病毒（即下文提及的腺病毒）允許20%的復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤患者存活三年或更長的時間。相關(guān)研究結(jié)果于2018年2月13日在線發(fā)表在Journal of Clinical Oncology期刊上，論文標題為“Phase I Study of DNX-2401 (Delta-24-RGD) Oncolytic Adenovirus： Replication and Immunotherapeutic Effects in Recurrent Malignant Glioma”。

這種經(jīng)過改造的腺病毒被稱作Delta-24-RGD或DNX-2401。這些研究人員一次性將它直接注射到25名在接受手術(shù)切除和其他治療后發(fā)生膠質(zhì)母細胞瘤復(fù)發(fā)的患者的腫瘤中，其中這個患者群體的中位生存期通常為6個月。

論文主要作者、神經(jīng)外科教授Frederick Lang博士說，“在5名長期存活的患者中，有3人實現(xiàn)持久性的完全緩解，這對膠質(zhì)母細胞瘤的I期臨床試驗而言是令人印象深刻的。很多I期臨床試驗可能有一名患者表現(xiàn)很好，因此我們的結(jié)果是不尋常的，但我們總是謹慎地評估這種非常難以治療的疾病的結(jié)果?！?/span>

毒性是最小的，僅有兩名患者出現(xiàn)與治療相關(guān)的低度副作用。當劑量升高到能夠制造出的這種病毒的最高濃度時，也沒有劑量限制性的副作用。18名患者（占72％）發(fā)生一些腫瘤減少。中位總生存期為9.5個月。

【8】PNAS：CAR-T癌癥免疫療法機制新突破

doi：10.1073/pnas.1713301115

最近一項研究表明CAR-T免疫療法不僅能夠用于治療血液疾病，還能夠用于治療實體瘤，其中一個例子就是難以治療的腦癌。

這項研究是由來自Walter and Eliza Hall研究所的Misty Jenkins博士等人做出的，該研究揭示了CAR-T療法快速殺傷癌細胞的關(guān)鍵機制，以及為何會引發(fā)嚴重的負面效應(yīng)。

CAR-T療法是一種革命性的免疫療法，它利用工程化的T細胞誘導(dǎo)機體免疫系統(tǒng)殺傷癌癥。目前美國FDA2017年批準了該療法用于治療血液癌癥，例如兒童白血病以及特定類型的淋巴瘤。然而CAR-T療法對抗實體瘤仍存在局限性，經(jīng)常會導(dǎo)致負面效應(yīng)'細胞因子風(fēng)暴'的出現(xiàn)，這一致命的炎癥反應(yīng)往往會導(dǎo)致器官衰竭。

Jenkins博士與同事們合作完成的這項研究發(fā)表在最近一期的《PNAS》雜志上。Jenkins博士稱這項新研究揭示了CAR-T細胞是如何與癌細胞相互作用的。

【9】Science子刊：免疫療法新突破！一次注射可消除小鼠全身腫瘤

近年來，PD-1抑制劑和CAR-T療法等免疫療法在腫瘤醫(yī)生和患者中引起很多關(guān)注。它們雖然能給患者的生命帶來改變，但還遠沒有達到完美。例如，CAR-T療法需要從患者身上提取免疫細胞，然后需經(jīng)過耗時和昂貴的過程對這些細胞進行改造。如果有一種更簡便的治療方法，無疑將為患者們帶來福音。

最近，斯坦福大學(xué)的一個研究小組報道了一種更簡單的方法來刺激免疫系統(tǒng)識別和攻擊癌細胞，并在小鼠試驗中得到了非常出色的結(jié)果。這項工作發(fā)表在上周的《科學(xué)》子刊《Science Translational Medicine》上。

該方法將微克級的兩種免疫促進分子直接注射到腫瘤中。一種分子是CpG寡核苷酸，這一小段DNA能夠增加OX40基因的表達，而OX40是一種表達在免疫系統(tǒng)T細胞表面的蛋白質(zhì)。另一種分子是結(jié)合OX40并指導(dǎo)T細胞消除癌細胞的抗體。該研究小組報道說，他們在淋巴瘤、乳腺癌、結(jié)腸癌和黑色素瘤的小鼠中測試了這一療法，效果很好。目前，斯坦福大學(xué)已經(jīng)開始了一項臨床試驗，預(yù)計將入組15名淋巴瘤患者。

雖然治療是局部注射、靶向腫瘤中的T細胞，但是，研究證明某些腫瘤特異性免疫細胞實際上離開了原來的癌癥部位，進入身體系統(tǒng)中，尋找并破壞同類的腫瘤。

【10】Cell：分子磁鐵有望提高癌癥免疫療法的療效

doi：10.1016/j.cell.2018.01.004

根據(jù)一項新的研究，將特定的免疫細胞吸引到腫瘤中的化學(xué)物可能被用來開發(fā)出更好的針對癌癥患者的免疫療法。相關(guān)研究結(jié)果于2018年2月8日在線發(fā)表在Cell期刊上，論文標題為“NK Cells Stimulate Recruitment of cDC1 into the Tumor Microenvironment Promoting Cancer Immune Control”。

來自英國弗朗西斯-克里克研究所的研究人員發(fā)現(xiàn)被稱作自然殺傷細胞的免疫細胞堆積在腫瘤中，并且釋放吸引一種特定的被稱作cDC1（conventional type 1 dendritic cell）的樹突細胞到腫瘤中的化學(xué)物，其中已知cDC1觸發(fā)抗癌免疫反應(yīng)。

與自然殺傷細胞和cDC1相關(guān)的基因與一種針對2500多名患有皮膚癌、乳腺癌、頸癌和肺癌的患者的數(shù)據(jù)庫中的癌癥患者生存存在關(guān)聯(lián)。在一組獨立的乳腺癌患者中也觀察到類似的相關(guān)性。

領(lǐng)導(dǎo)這項研究的弗朗西斯-克里克研究所高級小組負責(zé)人Caetano Reis e Sousa教授說，“我們的發(fā)現(xiàn)讓我們重新認識到自然殺傷細胞和cDC1在抗癌免疫反應(yīng)中的重要性。這仍然處于早期階段，但吸引更多的cDC1到腫瘤中可能成為開發(fā)針對癌癥患者的新型免疫療法的基礎(chǔ)?！?/span>