撰文 | 吳     倩、鐘穗娟、范曉英

責(zé)編 | 惠家明

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“如果大腦簡單到易于我們理解，那我們的思維就會(huì)簡單到不能理解大腦?！?已故生物學(xué)家Lyall Watson留下的悖論，一語道出腦科學(xué)研究之艱辛。時(shí)至今日，人腦依舊是人類認(rèn)知領(lǐng)域的“暗物質(zhì)”。

人們?cè)絹碓揭庾R(shí)到要想理解人類的高等認(rèn)知功能（如思維和意識(shí)），以及腦疾病（特別是精神疾病），基于嚙齒類的研究還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能完全揭示人腦發(fā)育的生理機(jī)制以及腦疾病發(fā)生的病理機(jī)制。要理解人腦是怎樣工作的，一個(gè)必備的基礎(chǔ)是詳細(xì)精準(zhǔn)的人類大腦“細(xì)胞類型圖譜”，也就是說要鑒定出人腦中全部細(xì)胞類型（神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞）并確定它們?cè)谌四X中各個(gè)區(qū)域的分布以及每種細(xì)胞類型的基因表達(dá)模式。

? 單細(xì)胞RNA測(cè)序揭示人類前額皮質(zhì)的發(fā)育藍(lán)圖

3月15日，中科院生物物理所王曉群課題組、北京大學(xué)湯富酬研究組，攜手北京大學(xué)第三醫(yī)院和首都醫(yī)科大學(xué)安貞醫(yī)院研究團(tuán)隊(duì)取得了全新突破，成功地繪制人腦前額葉發(fā)育的單細(xì)胞圖譜，并揭示了神經(jīng)元的分化成熟機(jī)制。

其論文《單細(xì)胞RNA測(cè)序揭示人類前額皮質(zhì)的發(fā)育藍(lán)圖》（Single-cell RNA-Seq surveys a developmental landscape of the human prefrontal cortex），刊登在最新一期的《自然》雜志上。

所謂的“細(xì)胞類型圖譜”，是指鑒定出人腦中全部細(xì)胞類型，確定它們?cè)诟鱾€(gè)區(qū)域的分布以及基因表達(dá)模式，并最終繪制出所有神經(jīng)元相互連接關(guān)系的完整圖譜。

人腦前額葉皮層與記憶、情緒、語言密切相關(guān)。在人類的進(jìn)化過程中，腦容量增加了一倍，而增加的部分主要就體現(xiàn)在前額葉之上。因此，了解前額葉“到底由哪些細(xì)胞組成，這些細(xì)胞又如何在胚胎發(fā)育過程中產(chǎn)生”，對(duì)于繪制全面的人腦細(xì)胞類型圖譜來說極為關(guān)鍵，也是理解人類思維的生物學(xué)基礎(chǔ)，可我們對(duì)此卻知之甚少。

而這項(xiàng)最新研究利用單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序手段發(fā)現(xiàn)：人類胚胎的前額葉皮層，主要由神經(jīng)干細(xì)胞、興奮性神經(jīng)元、抑制性神經(jīng)元等六大類細(xì)胞組成，并可進(jìn)一步劃分為35個(gè)獨(dú)立的亞型。其中，神經(jīng)干細(xì)胞是一個(gè)高度復(fù)雜、具有異質(zhì)性的功能細(xì)胞群體，在不同的胚胎發(fā)育階段分別分化成了神經(jīng)元細(xì)胞、星型膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞。通過更進(jìn)一步的研究，研究者深入挖掘了各細(xì)胞類型的關(guān)鍵基因表達(dá)特征及其生物學(xué)含義，為后續(xù)研究提供了高精度無偏的分子圖譜。

針對(duì)于神經(jīng)元的發(fā)育成熟過程，研究者將目光從“學(xué)界明星”放射狀膠質(zhì)細(xì)胞（RG細(xì)胞），轉(zhuǎn)移到中間前體細(xì)胞（IPC）身上。實(shí)驗(yàn)證明：IPC的產(chǎn)生具有兩個(gè)關(guān)鍵爆發(fā)期，一個(gè)是在胚胎發(fā)育10周左右，而另一個(gè)峰值則發(fā)生在16周左右。正是借助于IPC的兩個(gè)爆發(fā)期，數(shù)量龐大的神經(jīng)元才能在短暫的大腦皮層發(fā)育時(shí)期內(nèi)快速生成，并最終形成了結(jié)構(gòu)復(fù)雜、功能豐富的前額葉皮層。

? 前額葉皮層神經(jīng)元產(chǎn)生的兩個(gè)關(guān)鍵爆發(fā)期

同樣地，研究人員通過挖掘神經(jīng)元單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，也首次揭示了前額葉皮層興奮性神經(jīng)元生成、遷移和成熟的三個(gè)關(guān)鍵階段，具體分為：1）胚胎發(fā)育8-12周，神經(jīng)干細(xì)胞大量增殖；2）13-16周，神經(jīng)干細(xì)胞分化，大量新生興奮性神經(jīng)元產(chǎn)生并遷移；3）19-26周，興奮性神經(jīng)元逐漸成熟，表達(dá)關(guān)鍵功能蛋白并初步形成有功能的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。而在懷孕第26周后，胎兒前額葉皮層中很多神經(jīng)元已經(jīng)具備了正常發(fā)放鈉鉀電流的能力。

? 人類前額葉皮層細(xì)胞生成及分化、功能產(chǎn)生的發(fā)育時(shí)間

除此之外，該研究對(duì)腦發(fā)育領(lǐng)域一些懸而未決的問題進(jìn)行了討論。例如，“抑制性神經(jīng)元能否在皮層中原位產(chǎn)生？”，學(xué)界對(duì)此眾說紛紜：一種觀點(diǎn)認(rèn)為，皮層的抑制性神經(jīng)元是從大腦腹側(cè)的神經(jīng)節(jié)隆起區(qū)域“搬家”而來；另一些人認(rèn)為有少量的抑制性神經(jīng)元是皮層自身產(chǎn)生的。而這項(xiàng)研究則發(fā)現(xiàn)，在早期的前額葉皮層中已經(jīng)存在少量的抑制性神經(jīng)元前體細(xì)胞，但它們大多數(shù)處于細(xì)胞周期的靜息期，很可能暫時(shí)不具備分裂生成神經(jīng)元的活性。同時(shí)，轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)分析也表明，前額葉皮層中興奮性神經(jīng)元的成熟要早于抑制性神經(jīng)元。

中科院神經(jīng)科學(xué)研究所研究員、課題組長仇子龍就此撰寫評(píng)論道：

研究者認(rèn)為，在繪制人腦前額葉發(fā)育的單細(xì)胞圖譜，并認(rèn)知神經(jīng)元分化成熟機(jī)制以后，我們將有能力繪制最終完整的人腦細(xì)胞圖譜。或許有一天，人類就可以從生物學(xué)的角度理解自己的思維，解答“人為何思考，而思想又如何形成”的問題。

“這一工作挺有趣，但長遠(yuǎn)意義還需時(shí)間檢驗(yàn)”，北京大學(xué)教授、神經(jīng)生物學(xué)家饒毅評(píng)論道，“當(dāng)然，這顯然優(yōu)于一般技術(shù)民工進(jìn)行的不動(dòng)腦筋的基因測(cè)序，但如何避免‘科學(xué)集郵’，而對(duì)科學(xué)理解大腦有推進(jìn)，推進(jìn)多大，是值得進(jìn)一步思考的問題”。