為了闡明衰老和神經(jīng)退行性疾?。ㄈ绨⑵澓ＤY）之間的關(guān)系，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(NIH)的科學(xué)家們比較了正常和突變果蠅生命周期中的遺傳'時(shí)鐘'。

研究發(fā)現(xiàn)：在Cdk5激活蛋白編碼基因缺失或過(guò)表達(dá)情況下，突變果蠅的生命時(shí)鐘運(yùn)行速度似乎都比正常果蠅快，并且突變果蠅的年齡也比其實(shí)際年齡要大。

此外，也導(dǎo)致了突變果蠅出現(xiàn)行走或飛行困難、神經(jīng)退行性病變等跡象，甚至過(guò)早死亡。

NIH神經(jīng)疾病與中風(fēng)研究所高級(jí)研究員Giniger博士認(rèn)為，他們?cè)谠噲D探究在一些最具破壞性的神經(jīng)退行性病變中衰老所起的作用。結(jié)果表明，神經(jīng)退行性疾病可能會(huì)加速衰老的進(jìn)程。

在該項(xiàng)研究中，正常果蠅平均壽命為47天。為了構(gòu)建一個(gè)遺傳時(shí)鐘模型，Giniger博士團(tuán)隊(duì)分別對(duì)出生后3、10、30和45天大的果蠅頭部和身體細(xì)胞中提取的mRNA進(jìn)行檢測(cè)，檢測(cè)每個(gè)編碼基因在RNA水平上表達(dá)差異。

研究人員通過(guò)分析技術(shù)尋找與衰老相關(guān)的基因，并建立一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)曲線或時(shí)間線，記錄這些基因的變化規(guī)律等。

他們對(duì)10天大的突變果蠅進(jìn)行檢測(cè)和分析時(shí)發(fā)現(xiàn)：突變果蠅比其實(shí)際年齡大。通過(guò)改變Cdk5的活性，突變果蠅的大腦和身體比正常果蠅發(fā)育得更快，分別達(dá)到正常果蠅15天和20天水平。

既往的研究結(jié)果提示：在早期發(fā)育過(guò)程中，Cdk5基因是大腦形成正常連接的關(guān)鍵性基因；與一些神經(jīng)退行性疾病密切相關(guān)，如肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）、帕金森和阿茲海默癥。

在這項(xiàng)研究中，Giniger博士的研究小組發(fā)現(xiàn)， Cdk5蛋白編碼基因缺失或過(guò)表達(dá)，都使得果蠅的壽命縮短至30天左右。

在對(duì)10天大突變果蠅的研究中發(fā)現(xiàn)，改變Cdk5活性使得果蠅在管子上爬行的距離縮短。這種改變導(dǎo)致了年齡較大的果蠅有神經(jīng)退化跡象，并出現(xiàn)高于正常水平的腦細(xì)胞死亡和功能衰退。

更多分析表明，改變Cdk5的活性影響了一些基因表達(dá)水平，這些基因也受到了衰老的影響，包括一些控制免疫、能量轉(zhuǎn)換和抗氧化活性的基因。

為了進(jìn)一步驗(yàn)證該想法，研究人員測(cè)試了果蠅抗氧化能力，即對(duì)抗氧自由基的能力。實(shí)驗(yàn)表明，衰老可顯著降低正常果蠅的抗氧化能力。

3天大健康果蠅在接觸自由基后存活了大約100個(gè)小時(shí)，并隨著年齡增長(zhǎng)、存活時(shí)間減少。相比之下，突變果蠅抗氧化能力更弱，它們比所有年齡段的對(duì)照組果蠅更早死亡。

Giniger博士認(rèn)為，該研究結(jié)果提示了衰老導(dǎo)致大腦功能退化的可能性。不僅如此，實(shí)際上，衰老的加速可能由于神經(jīng)退行性病變破壞了大腦結(jié)構(gòu)和功能機(jī)制。因此，科學(xué)家希望借助這些方法，來(lái)解開(kāi)神經(jīng)退行性疾病背后的謎團(tuán)。

注：NINDS是美國(guó)大腦和神經(jīng)系統(tǒng)研究的主要資助者。NINDS使命是探尋關(guān)于大腦和神經(jīng)系統(tǒng)的基本知識(shí)，利用這些知識(shí)來(lái)減輕神經(jīng)疾病帶來(lái)的負(fù)擔(dān)。

參考文獻(xiàn)：

Spurrier et al. Altered expression of the Cdk5 activator-like protein, Cdk5α, causes neurodegeneration, in part by accelerating the rate of aging, March 8, 2018, Disease Models & Mechanisms; DOI: 10.1242/dmm.031161

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