2500年前，波斯王后阿托莎剛剛36歲，便發(fā)現(xiàn)她的乳房長出了腫塊并有滲血，“御醫(yī)”傾其全力卻治療未果，她用布裹住自己的乳房，痛苦地要求奴隸用刀把她的乳房割了下來。這是古希臘史學(xué)家西羅多德所記載的一段歷史，彼時(shí)的人們并不知道這個(gè)被稱為乳腺癌的疾病。

如果一定要追溯，癌癥可能要追溯到四千年前，就像《眾病之王：癌癥傳》的作者所述，癌癥是一種古老的疾病，由于其致命性，它常常被稱為“我們這一代的典型瘟疫?！?/span>

癌癥已經(jīng)折磨了人類上千年，但是直到現(xiàn)在人們?nèi)匀粚?duì)絕大多數(shù)癌癥束手無策。1971年12月，美國總統(tǒng)尼克松簽署了《國家癌癥法案》（National Cancer Act），這被認(rèn)為是人類對(duì)癌癥正式宣戰(zhàn)（War on cancer）的標(biāo)志性事件。

此后的幾十年，全世界投入了巨大的人力、資源研究癌癥產(chǎn)生的機(jī)制以及治療癌癥的手段，外科手術(shù)、放療、化療作為各種常規(guī)癌癥治療手段，已經(jīng)難以取得更加令人滿意的療效，盡管靶向治療對(duì)乳腺癌、非小細(xì)胞癌及白血病等部分癌癥的治療取得了重要突破，但人們對(duì)于多數(shù)癌癥仍然缺乏有效的治療手段。

世界衛(wèi)生組織稱，世界范圍內(nèi)，癌癥已經(jīng)成為發(fā)病和死亡的主要原因，2012年約有1400萬新發(fā)癌癥病例，預(yù)計(jì)未來二十年新發(fā)病例數(shù)將增加約70%，從全球情況看，近六分之一的死亡由癌癥造成，癌癥已經(jīng)成為全球第二大死因。

癌癥的根源在于人體內(nèi)正常的基因發(fā)生突變，科學(xué)家們希望從根本上遏制癌癥，決定從基因入手。2006年，癌癥基因組圖譜計(jì)劃（The Cancer Genome Atlas，TCGA）啟動(dòng)，科學(xué)家們?cè)噲D通過應(yīng)用基因組分析技術(shù)將人類全部癌癥的基因組變異圖譜繪制出來，以找到所有致癌和抑癌基因的變異，了解癌細(xì)胞發(fā)生、發(fā)展的機(jī)制，在此基礎(chǔ)上取得新的診斷和治療方法。該計(jì)劃花費(fèi)了近10年時(shí)間，于2017年完成了33種癌癥的基因突變數(shù)據(jù)，產(chǎn)生了2.5PB的數(shù)據(jù)，相當(dāng)于53萬張DVD光盤所存儲(chǔ)的數(shù)據(jù)量。

“癌癥基因組圖譜發(fā)現(xiàn)了基因各種各樣的突變，有一部分突變的功能是已知的，但是絕大部分突變的功能都不太清楚?！币敶髮W(xué)系統(tǒng)生物研究所助理教授陳斯迪說，在某些癌癥中，可能會(huì)有上千種基因突變，但是“根據(jù)癌癥基因組圖譜，我們并不知道單一的基因突變?cè)诎┌Y發(fā)生、發(fā)展過程中所起的作用，也不知道什么樣的基因突變組合會(huì)導(dǎo)致癌癥，這種復(fù)雜度，每種癌癥都不一樣?！?/span>

基因突變以及突變組合在癌癥發(fā)生、發(fā)展過程中究竟發(fā)揮著哪些功能和作用？為了回答這樣的問題，為癌癥治療提供更加精準(zhǔn)的目標(biāo)，陳斯迪和他的團(tuán)隊(duì)提出了新的想法和概念——建立一個(gè)功能性的癌癥基因組圖譜，而要做出這樣一個(gè)圖譜，需要了解從基因突變開始的整個(gè)癌癥發(fā)生發(fā)展過程。

依靠自然而然發(fā)生的基因突變顯然是不現(xiàn)實(shí)的，因此陳斯迪與他的團(tuán)隊(duì)利用CRISPR/Csa9基因編輯技術(shù)誘導(dǎo)了活的小鼠發(fā)生基因突變。他們?cè)诂F(xiàn)有的癌癥基因組數(shù)據(jù)庫中尋找到最常見的突變基因，構(gòu)建了一套sgRNA庫，使用腺相關(guān)病毒（AAV），將這些能突變特定基因的系統(tǒng)引入小鼠體內(nèi)。這一技術(shù)可以令小鼠產(chǎn)生隨機(jī)的基因突變，令小鼠自然患上癌癥。接下來，對(duì)癌變組織進(jìn)行基因測(cè)序，他們反推出是哪些基因突變組合誘發(fā)了癌癥，以及突變的頻率。

耶魯大學(xué)系統(tǒng)生物研究所助理教授陳斯迪（圖譜來源：耶魯大學(xué)）

“我們?cè)谘芯恐幸淳唧w是哪個(gè)基因突變導(dǎo)致了癌癥，怎樣導(dǎo)致的癌癥，或者它們的組合如何導(dǎo)致癌癥，以及怎樣的突變會(huì)導(dǎo)致癌癥，還有哪些突變更強(qiáng)哪些突變更弱？我們都用定量的方式來檢驗(yàn)?！标愃沟险f。

目前，使用這一方法，陳斯迪和他的團(tuán)隊(duì)已經(jīng)報(bào)告了膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和肝細(xì)胞癌的功能基因組圖譜，分別發(fā)表于Nature Neuroscience和Science Advance中。

陳斯迪和他的團(tuán)隊(duì)首先選擇的這兩種癌癥致死率和治療難度都很高，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是一種惡性腦腫瘤，它的基因不穩(wěn)定，臨床特性難預(yù)測(cè)，盡管手術(shù)、放化療等治療手段不斷進(jìn)步，其預(yù)后仍然很差，中位生存期只有12-14個(gè)月。而肝癌也是病死率最高的惡性腫瘤之一，據(jù)統(tǒng)計(jì)，在中國每年約有超過38萬人死于肝癌，占全球肝癌死亡病例數(shù)的51%。

“我們通過腦癌和肝癌的研究，已經(jīng)證明了我們這種方法的有效性，其它的癌癥也都可以利用這種方法，來繪制功能性的癌癥基因組圖譜?！标愃沟险f道。

陳斯迪和他的實(shí)驗(yàn)室成員