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在20世紀(jì)60、70年代就有關(guān)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘伴周圍神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘或周圍神經(jīng)系統(tǒng)受損的報(bào)道，但直到1986年才提出了中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)聯(lián)合脫髓鞘（CCPD）的概念，1999年正式命名為聯(lián)合中樞和周圍脫髓鞘，即周圍神經(jīng)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)同時(shí)或相繼發(fā)生脫髓鞘。隨后有關(guān)CCPD的病例報(bào)道或小樣本研究報(bào)道相繼增多。CCPD包括慢性脫髓鞘性周圍神經(jīng)病合并多灶性中樞神經(jīng)脫髓鞘、周圍神經(jīng)病合并多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）、同時(shí)累及周圍和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的復(fù)發(fā)緩解型脫髓鞘，以及慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)?。╟hronic inflammatory demyelinated polyneuropathy，CIDP）、吉蘭巴雷綜合征（Guillain-Barre' syndrome，GBS）、Miller Fisher綜合征合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘等疾病。本文將對CCPD的病因、發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、特異的生物學(xué)標(biāo)志物、影像學(xué)特征、治療及預(yù)后等方面進(jìn)行闡述，以提高同道對CCPD的認(rèn)識和診療水平。 一、CCPD的發(fā)病率、病因、發(fā)病機(jī)制及病理目前沒有確切的人群CCPD發(fā)病率報(bào)道。Zee等報(bào)道了150例MS患者中4名（2.67％）患者確診為CCPD。Bouchard等研究顯示100名CIDP患者中有5％合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷。13例CIDP患者行體感、運(yùn)動誘發(fā)電位顯示5例（38.5％）合并亞臨床中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘。一項(xiàng)回顧性研究顯示3522例MS患者中有9例為CCPD。近來研究顯示CCPD的患病率不足MS的0.25％或CIDP的2.8％。兒童CCPD的發(fā)病率可能高于成人，93例兒童急性脫髓鞘患者中有13例（13.5％）為CCPD。 CCPD往往于感染或接種疫苗后發(fā)病，各個(gè)報(bào)道的比例各異。有報(bào)道顯示40例CCPD中有5例（12.5％）有前驅(qū)感染或疫苗接種史；66例GBS合并中樞神經(jīng)脫髓鞘患者中有47例（71.2％）有前驅(qū)感染或疫苗接種史；31例CCPD患者中有20例（65％）有前驅(qū)感染史；13例兒童CCPD患者均有前驅(qū)感染。但以上所有患者血清和腦脊液中均未發(fā)現(xiàn)病毒和細(xì)菌。提示CCPD的發(fā)生與感染或疫苗接種密切相關(guān)，但并非細(xì)菌或病毒感染直接導(dǎo)致。
周圍神經(jīng)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘有部分相同蛋白抗原表位。抗中樞神經(jīng)系統(tǒng)或周圍神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘的抗體轉(zhuǎn)入周圍或中樞神經(jīng)系統(tǒng)引起交叉自身免疫反應(yīng)，導(dǎo)致CCPD。研究發(fā)現(xiàn)，用周圍髓鞘P1蛋白免疫的Lewis鼠產(chǎn)生了針對中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘堿性蛋白（myelin basic protein，MBP）的高滴度抗體；周圍神經(jīng)脫髓鞘患者抗周圍髓鞘P1蛋白抗體轉(zhuǎn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)引起中樞神經(jīng)脫髓鞘。提示周圍神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘P1蛋白與中樞神經(jīng)系統(tǒng)MBP可能有相同蛋白抗原表位，這可能是中樞或周圍神經(jīng)系統(tǒng)先后脫髓鞘的發(fā)病機(jī)制。許多CCPD患者中樞與周圍神經(jīng)幾乎同時(shí)脫髓鞘，可能是由于免疫異常破壞了血腦屏障及血神經(jīng)纖維屏障，異?？贵w或異常免疫細(xì)胞同時(shí)攻擊中樞及周圍神經(jīng)髓鞘，從而導(dǎo)致CCPD。比如，同時(shí)滿足MS和CIDP診斷標(biāo)準(zhǔn)的CCPD。此外CCPD可合并其他自身免疫性疾病，如自身免疫性肝炎合并CCPD。
目前有關(guān)CCPD病理的研究較少。周圍神經(jīng)肌肉組織活檢顯示神經(jīng)纖維髓鞘脫失與髓鞘再生共存且沒有發(fā)現(xiàn)血管炎及異型細(xì)胞，腦組織活檢顯示靜脈周圍巨噬細(xì)胞浸潤。 二、CCPD的發(fā)病形式、病程及臨床表現(xiàn)CCPD的起病形式、病程、臨床表現(xiàn)多樣。青中年多見，按起病急緩分急性、亞急性、慢性起病，多為亞急性或慢性起病。關(guān)于急性、亞急性、慢性的時(shí)間分割目前有分歧。Ogata等認(rèn)為急性起病即疾病達(dá)高峰時(shí)間小于7d，亞急性為7-30d，慢性大于30d。而Cortese等認(rèn)為急性起病時(shí)間為1個(gè)月，慢性起病時(shí)間為大于2個(gè)月，亞急性起病介于兩者之間。按周圍、中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘先后分為同時(shí)起病的CCPD和單項(xiàng)起病的CCPD（即中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)先后脫髓鞘），以單項(xiàng)起病居多。Ogata等將中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)在2個(gè)月內(nèi)先后脫髓鞘視為同時(shí)起病。既往CCPD病例報(bào)道多以中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘起病，隨后出現(xiàn)周圍神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘，但最近研究發(fā)現(xiàn)兩者起病順序無明顯差別。 CCPD病程可分為緩慢進(jìn)展型（病情不斷進(jìn)展惡化）、復(fù)發(fā)緩解型（癥狀穩(wěn)定至少3個(gè)月后有新癥狀出現(xiàn)或原癥狀再次加重）、單相病程（只有一次中樞周圍脫髓鞘體征或證據(jù)），多為復(fù)發(fā)緩解型。中樞、周圍神經(jīng)系統(tǒng)同時(shí)起病者多為單相病程，而單項(xiàng)起病者多為復(fù)發(fā)緩解型。有報(bào)道顯示GBS合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘多在1個(gè)月內(nèi)相繼發(fā)生。
CCPD可表現(xiàn)為感覺障礙、運(yùn)動障礙、姿勢步態(tài)異常、視力障礙、小腦性共濟(jì)失調(diào)、眩暈、肌萎縮、腱反射異常，可有病理反射，但精神異常、呼吸障礙、自主神經(jīng)功能障礙及癲癇等較少出現(xiàn)。40例CCPD患者中，37例有感覺障礙、37例有乏力或運(yùn)動障礙、31例有姿勢步態(tài)異常，同時(shí)起病者多表現(xiàn)為腦干和周圍神經(jīng)受累，視神經(jīng)受累多見于單項(xiàng)起病CCPD。CCPD多為下肢運(yùn)動感覺受累。當(dāng)疾病達(dá)高峰，患者Hughes功能評分（0分正常、1分輕度異常仍可跑、2分可獨(dú)立走5m、3分助行器或輔助下走5m、4分臥床或坐輪椅、5分需輔助呼吸、6分死亡）可達(dá)4分以上，其中同時(shí)起病者Hughes評分較單項(xiàng)起病者高，提示病情重。 三、CCPD的輔助檢查及診斷CCPD的實(shí)驗(yàn)室檢查缺乏特異性。有研究顯示抗神經(jīng)束蛋白（neurofascin，NF）155抗體為CCPD較特異性的指標(biāo)。NF155為一種細(xì)胞表面粘附蛋白，位于軸索起始部或朗飛氏結(jié)處，通過連接電壓門控Na通道與錨蛋白G穩(wěn)定神經(jīng)細(xì)胞結(jié)構(gòu)。關(guān)于CCPD抗NF155抗體陽性率各地報(bào)道各異。一項(xiàng)日本研究顯示CCPD患者血清抗NF155抗體陽性率為86％，而MS患者為10％，CIDP患者為25％，GBS患者為15％，健康者和其他神經(jīng)科疾病患者為0％。另一項(xiàng)日本研究顯示40例CCPD患者血清抗NF155抗體陽性率為45.5％。意大利的研究顯示血清抗NF155抗體陽性率在CIDP中為2/26（7.6％），MS中為1/15（6.6％），其他周圍神經(jīng)病變中為1/15（6.6％），健康對照組中為2/20（10％），CCPD中為0/16（0％）。土耳其學(xué)者報(bào)道了5例爆發(fā)型CCPD，血清抗NF155抗體均為陰性。亞洲人CCPD的血清抗NF155抗體陽性率遠(yuǎn)大于歐美人，提示亞洲人與歐美人CCPD的發(fā)病機(jī)制存在差異，或者CCPD存在不同的亞型。此外，還有NF186抗體陽性的CCPD病例報(bào)道。
CCPD患者血液及腦脊液檢查無特異性。部分患者血液中C反應(yīng)蛋白、抗神經(jīng)節(jié)苷酯抗體增高，腦脊液中多見輕度蛋白、細(xì)胞增高。58％（23/40）的CCPD患者有腦脊液蛋白細(xì)胞分離，66例GBS合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘患者中45例有腦脊液蛋白細(xì)胞分離。各國關(guān)于CCPD的腦脊液IgG寡克隆帶（oligoclonal IgG band，OCB）陽性率的報(bào)道不一致。一項(xiàng)日本研究顯示CCPD患者只有小部分OCB陽性，遠(yuǎn)不及中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘陽性率高。但來自土耳其的一篇報(bào)道顯示，5例CCPD患者中有2例OCB陽性，意大利報(bào)道45％（14/31）CCPD患者腦脊液OCB陽性。歐美人群的CCPD患者OCB陽性率似乎高于亞洲人群。CCPD患者大多抗水通道蛋白4（antiaquaporin 4，AQP4）抗體陰性，但也有上呼吸道感染后或感染丙型肝炎病毒（HCV）后急性起病的CCPD患者呈現(xiàn)AQP4抗體陽性。 大部分CCPD患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)包括端腦、小腦、腦干、視神經(jīng)等多部位MRI可有脫髓鞘異常信號，甚至釓強(qiáng)化信號.其中以端腦和脊髓最多。部分患者M(jìn)RI滿足MS的McDonald診斷標(biāo)準(zhǔn)。大腦半球大于3cm的MRI病損多見于中樞、周圍神經(jīng)系統(tǒng)同時(shí)起病的CCPD。GBS聯(lián)合中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘多為脊髓脫髓鞘。視神經(jīng)誘發(fā)電位異常多見于單項(xiàng)起病患者。運(yùn)動神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢、感覺神經(jīng)傳導(dǎo)波幅降低和F波潛伏期延長在CCPD中很常見，提示周圍神經(jīng)受累，部分患者滿足CIDP的診斷標(biāo)準(zhǔn)；大部分患者的體感誘發(fā)電位、腦干誘發(fā)電位異常。
目前CCPD沒有統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。文獻(xiàn)認(rèn)為CCPD的診斷需同時(shí)滿足下列條件：（1）存在顱內(nèi)、脊髓或視神經(jīng)MRI T2高信號或視覺誘發(fā)電位異常等中樞神經(jīng)受損表現(xiàn)；（2）正中神經(jīng)、尺神經(jīng)或脛神經(jīng)至少2例神經(jīng)存在神經(jīng)傳導(dǎo)延遲、傳導(dǎo)阻滯、F-波異常等周圍神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘證據(jù)；（3）除外直接感染[梅毒、人類免疫缺陷病毒（HIV）、人類T細(xì)胞病毒感染等]、系統(tǒng)性免疫疾?。ńY(jié)節(jié)病、白塞病、干燥綜合征、血管炎、結(jié)締組織病等）、線粒體病、營養(yǎng)代謝及中毒（維生素缺乏、氯碘羥喹所致的亞急性脊髓神經(jīng)病、慢性酒精中毒、淀粉樣變性、糖尿病等）、脊髓型頸椎病、脊髓空洞癥、脊髓小腦變性、腦血管疾病、腫瘤及遺傳疾病等。 四、CCPD的治療及預(yù)后由于CCPD的發(fā)病機(jī)制與免疫異常有關(guān)，糖皮質(zhì)激素、免疫球蛋白、血漿置換、干擾素治療可能有效。研究顯示靜脈糖皮質(zhì)激素療法、口服糖皮質(zhì)激素及靜脈免疫球蛋白、β干擾素的有效率別為83.3％、75％、66.7％、10％，β干擾素有時(shí)可使患者病情惡化。這正如β干擾素治療MS易引起周圍神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘一樣。早期應(yīng)用激素或免疫球蛋白對患者預(yù)后有幫助，但硫唑嘌呤及甲氨蝶呤對2例CCPD患者幾乎無效，那他珠單抗使1例激素抵抗的患者病情加重，但利妥昔單抗對該患者有效。血漿置換和免疫球蛋白對抗NF155抗體陽性患者的效果比激素顯著，而干擾素幾乎無效。由此可見，激素及免疫球蛋白的治療效果比較肯定，血漿置換及利妥昔單抗可作為新的治療嘗試，β干擾素及免疫抑制劑可能無效甚至加重病情。 有關(guān)CCPD的預(yù)后報(bào)道各異。經(jīng)過治療大部分患者可不遺留或僅遺留輕微的神經(jīng)功能缺損（Hughes功能評分小于1分），甚至7名未接受免疫治療的GBS聯(lián)合中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘患者中6人好轉(zhuǎn)、1人預(yù)后差。但31名CCPD患者中22名患者遺留嚴(yán)重的后遺癥。周圍和中樞神經(jīng)系統(tǒng)同時(shí)起病的患者較單項(xiàng)起病患者病程短、病情重，需呼吸機(jī)輔助呼吸的患者幾乎均為同時(shí)起病患者，而且這些患者多為單相病程且治療后Hughes評分明顯減少。GBS合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘的患者多起病急、預(yù)后好，但有感覺平面提示預(yù)后差，而有視覺障礙提示預(yù)后良好，且GBS中的Miller Fisher亞型更易合并中樞神經(jīng)脫髓鞘。但較其他GBS亞型預(yù)后較好。 五、總結(jié)及展望CCPD發(fā)病率低，具體發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚，可能與機(jī)體的免疫異常有關(guān)。部分CCPD患者抗NF155抗體陽性而OCB陰性，且大部分患者不滿足MS、CIDP等單純中樞神經(jīng)系統(tǒng)或周圍神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。目前認(rèn)為CCPD是不同于單純周圍神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘和中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘的新疾病體，它沒有特異的生物學(xué)標(biāo)志物，也沒有統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。此外大部分患者為中樞或周圍神經(jīng)系統(tǒng)單項(xiàng)起病或僅有亞臨床表現(xiàn)，這給CCPD的早期診斷及治療帶來困難。隨著肌電圖及高分辨率MRI的廣泛應(yīng)用.越來越多的隱匿性CCPD被診斷。CCPD的發(fā)病機(jī)制、診斷和治療均需更廣泛的研究和流行病學(xué)調(diào)查。
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