在前兩天的《文獻一點通 第3期》里，酸菜和蘑谷老師給大家講解了免疫炎癥主題的7篇文獻。

今天我們講的是炎癥、免疫與癌癥之間的關系，為課程做一點相關的背景補充。

免疫炎癥與癌癥

人們很早就注意到，雖然炎癥反應是機體重要的主動防御機制，但是慢性炎癥卻是腫瘤發(fā)生發(fā)展的誘發(fā)因素之一。當機體發(fā)生炎癥反應時，會啟動天然免疫應答，這些天然免疫應答細胞能夠釋放炎癥因子。

免疫是一種機體的自我保護行為，免疫反應分特異性和非特異性，一般所說的抗原、抗體反應均指特異性免疫應答，需要B細胞及T細胞的參與。而其它的免疫細胞如巨噬細胞、NK細胞介導非特異性免疫應答，是屬于機體天然的防御體系之一。適當的免疫反應能清除病原體，對機體是有利的。但是過度的免疫反應卻會對機體自身產生傷害。炎癥反應就是劇烈的免疫反應的結果之一。

然而，隨著近些年對炎癥的研究的不斷深入，我們對炎癥的認識也越來越深入，與腫瘤的關系更是近些年的熱點之一。長期的炎癥可以促進腫瘤的發(fā)生，這一觀點已經在很多模型中證實。不妨這樣思考下，當機體受到輕微感染后，機體的自身免疫系統(tǒng)可輕松的清除異物，因此這種情況下幾乎不發(fā)生典型的免疫反應。

而當外源入侵很多很強大的時候，機體需要調動大量的防御系統(tǒng)予以斗爭，趨化因子，炎癥因子招募和活化免疫細胞到感染區(qū)域來消除外源入侵，這種升級的斗爭也必然會造成局部破壞，也就是局部的炎癥反應。

那為什么炎癥免疫會與癌癥相關呢？這就要說到它們的相關通路了，免疫和炎癥的細胞信號通路主要包括：

• Jak/Stat signaling；

• NF-kB signaling；

• Wnt signaling；

• Toll-like recptor siganling；

• B cell receptor signaling；

• T cell receptor signaling.

今天我們著重來說說前兩條最常用的通路。

Jak/Stat通路的工作模式

Jak/Stat通路作為應激的炎癥信號通路，其反應必須要迅速。Jak和Stat是許多調節(jié)細胞生長、分化、存活和病原體抵抗信號通路中的關鍵部分，這一通路涉及到IL-6（gp130）受體家族，它幫助調節(jié)B細胞的分化，漿細胞生成和急性期反應。IL-6結合引起受體的二聚化同時激活受體結合的Jak蛋白，活化的Jak蛋白對受體和自身進行磷酸化。

這些磷酸化的位點成為帶有SH2結構的Stat蛋白和接頭蛋白的結合位置，接頭蛋白將受體和MAPK、PI3K/Akt還有其他的通路聯系在一起。受體結合的Stat蛋白被Jak磷酸化后形成二聚體，轉移進入細胞核調節(jié)目的基因的表達。細胞因子信號傳導抑制分子（SOCS）家族的成員通過同源或異源的反饋減弱受體傳遞的信號。

STAT在未被激活的情況下就處于細胞漿中閑逛，一旦有危險信號，馬上磷酸化武裝起來，迅速集結至細胞核發(fā)揮轉錄功能，這樣的轉錄因子動員模式理論上說應該是非常快的，這樣應對來自胞外的信號非常有利。另外，炎癥中最為常見的NF-kB也是這樣類型的一種轉錄因子，不過它是受到抑制蛋白IKBa的調控。

Jak/Stat通路的交聯

Jak/Stat實際上還可以響應很多其他細胞因子的信號。JAK/STAT途徑介導細胞因子的效應，除了可以用來作為抗病毒和抗增殖劑的干擾素如IL-6，還可以介導如促紅細胞生成素、血小板生成素、G-CSF，這些細胞因子分別是用于治療貧血、血小板減少癥和中性粒細胞減少癥的蛋白質類藥物。

當細胞因子信號失調時，癌癥就可能發(fā)生。此外，STAT轉錄因子家族還可以受到其他激酶的調節(jié)，比如mTOR、MAPK可磷酸化STAT3的Ser727使之持續(xù)激活。Stat3具有潛在促癌性（原癌基因）,在許多癌癥中持續(xù)的表達，這反映了細胞信號間復雜的交聯。

從細胞研究的角度考慮，與其說JAK/STAT途徑是炎癥促進腫瘤發(fā)生的證據，不如說普遍存在的細胞內的JAK/STAT途徑在長期的進化中被炎癥信號選擇。從邏輯上說，正常生理條件下，不被免疫反應（而非炎癥反應）所動員的體細胞或其他細胞是有應對機制不被炎癥因子所影響的?；蛟SSTAT家族更像一類應激因子，而非單純的炎癥通路的轉錄因子。

Jak/Stat通路與癌癥

JAK激活突變是惡性血液病中主要的分子機制，研究人員已經在Jak2假激酶域中發(fā)現一個特有的體細胞突變（V617F），這個突變常常發(fā)生于真性紅細胞增多癥、原發(fā)性血小板增多癥和骨髓纖維化癥患者中，導致Jak2的病理激活，同時激活控制紅細胞、巨核細胞和粒細胞增殖分化的促紅細胞生成素（EPO）、血小板生成素（TPO）和G-CSF等的受體。而Jak1的功能獲得性體細胞突變已發(fā)現存在于成人急性淋巴細胞性白血病當中。

體細胞激活突變已經證明存在于小兒急性淋巴細胞白血?。ˋLL）患者中。此外，在兒童唐氏綜合癥B-ALL以及小兒唐氏綜合癥患者中已發(fā)現Jak2假激酶域R683（R683G或者 ΔIREED）附近的突變。而對轉錄因子STAT的突變的發(fā)現卻鮮有報道。有報道高免疫球蛋白E綜合癥（HIES）中發(fā)現STAT3基因發(fā)生的顯性負效應點突變、移碼突變或缺失突變。

NF-κB通路與癌癥

第二條經常被研究的炎癥通路是NF-κB通路，它也與癌癥有著密不可分的關系。NF-κB能轉化細胞的證據最初來源于人們從一種禽類逆轉錄病毒中發(fā)現的v-Rel基因，此基因編碼的蛋白質有高度的致癌性，能使雞產生惡性腫瘤。后期研究發(fā)現，v-Rel編碼的蛋白屬于NF-κB的Rel亞家族，而且其他陸續(xù)發(fā)現的幾種致癌病毒也是通過NF-κB的激活來致癌的。