針對(duì)基因突變的靶向藥，肺癌相對(duì)其他腫瘤來(lái)說(shuō)，算是比較多的。EGFR突變是非小細(xì)胞肺癌中最為常見(jiàn)突變類型。目前臨床上用于EGFR突變的靶向藥物包括易瑞沙（吉非替尼）、阿法替尼（2992）、奧西替尼（AZD9291）等。“黃金突變”（EGFR19基因突變）的肺癌患者是被大多數(shù)人羨慕的，因?yàn)橐馕吨@部分患者有更多選擇，可以服用副作用較低的一代EGFR-TKI類藥物，免去放化療的痛苦。

如果說(shuō)“黃金突變”在肺癌晚期患者中較受歡迎，那么“鉆石突變”就是令大家又恨又愛(ài)的一個(gè)突變—ALK基因融合突變。

“鉆石突變”也是名副其實(shí)，該靶點(diǎn)的靶向藥定價(jià)都很高，超出很多癌癥患者家庭的承受范圍。但忽略價(jià)格，ALK陽(yáng)性也是幸運(yùn)的，一方面因?yàn)橐呀?jīng)有多種靶向藥獲批用于治療該靶點(diǎn)突變的肺癌患者，且療效并不亞于“黃金突變”對(duì)應(yīng)藥物的效果；另一方面幸運(yùn)的，是在三代ALK抑制劑勞拉替尼（3922）耐藥后（如果是存在L1198F導(dǎo)致的耐藥），能重新用回一代藥克唑替尼，這是其他基因突變都無(wú)法實(shí)現(xiàn)的有效輪回用藥！

針對(duì)ALK突變的靶向藥物有：一代靶向藥克唑替尼，二代靶向藥包括色瑞替尼、艾樂(lè)替尼、Brigatinib（AP26113）以及三代的靶向藥物勞拉替尼（3922）等。

一、克唑替尼

克唑替尼是目前唯一一個(gè)同時(shí)獲批用于ALK和ROS-1兩個(gè)靶點(diǎn)突變的靶向藥物。是一種以ALK、ROS1和c-MET酪氨酸激酶為作用靶點(diǎn)的口服小分子抑制劑。

上市情況：2011年8月，美國(guó)FDA正式批準(zhǔn)輝瑞的克唑替尼作為ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌靶向治療藥物，也是第一個(gè)獲得FDA批準(zhǔn)的ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌靶向治療藥物。

中國(guó)上市情況：2013年，中國(guó)FDA也批準(zhǔn)克唑替尼用于治療轉(zhuǎn)移性或局部晚期ALK陽(yáng)性的非小細(xì)胞肺癌。

臨床效果：克唑替尼治療ALK陽(yáng)性的非小細(xì)胞肺癌客觀緩解率達(dá)60%，無(wú)進(jìn)展生存期為8-10個(gè)月，相比于化療顯著改善并延長(zhǎng)總生存期。

值得注意的是，克唑替尼對(duì)腦轉(zhuǎn)移有一定的療效，但入腦效果并不理想。使用克唑替尼的患者往往在1-2年內(nèi)出現(xiàn)對(duì)克唑替尼的耐藥，以中樞神經(jīng)系統(tǒng)的復(fù)發(fā)進(jìn)展較為常見(jiàn)。

不良反應(yīng)：常見(jiàn)的有皮疹、腹瀉、惡心嘔吐、食欲不振、肝功能異常等，不良反應(yīng)嚴(yán)重程度也因個(gè)體差異而不同。

二、色瑞替尼

色瑞替尼的活性是克唑替尼的20倍，對(duì)于ALK陽(yáng)性肺癌患者可一線使用，也可在克唑替尼耐藥后使用。

上市情況：2014年4月29日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)諾華的色瑞替尼（ceritinib）上市，用于經(jīng)克唑替尼（crizotinib）治療后病情惡化或?qū)诉蛱婺岵荒褪艿闹委煛４饲?，F(xiàn)DA已授予色瑞替尼突破性療法認(rèn)定。

中國(guó)上市情況：尚未在中國(guó)獲批上市。

臨床效果：最近一項(xiàng)臨床3期試驗(yàn)評(píng)估了色瑞替尼與以鉑為基礎(chǔ)的化療作為ALK陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者的一線治療。數(shù)據(jù)顯示，與以鉑為基礎(chǔ)的化療相比，使用色瑞替尼延長(zhǎng)了無(wú)進(jìn)展生存期；中位無(wú)進(jìn)展生存期色瑞替尼是16.6個(gè)月，化療是8.1個(gè)月。

值得注意的是，細(xì)胞水平的研究表明，色瑞替尼對(duì)克唑替尼耐藥性細(xì)胞有明顯的抑制作用，其對(duì)耐藥突變L1196M、G1269A、I1171T和S1206Y抑制作用明顯，但對(duì)G1202R和F1174C突變無(wú)效。

不良反應(yīng)：最常見(jiàn)的是惡心、腹瀉、嘔吐、乏力、轉(zhuǎn)氨酶升高等。有患者反映色瑞替尼的副作用非常大，很少有人耐受，但是如果撐過(guò)去了則可能獲益期較長(zhǎng)。

三、艾樂(lè)替尼

ALK陽(yáng)性的肺癌患者使用新藥艾樂(lè)替尼比使用“舊藥”克唑替尼效果好很多，無(wú)進(jìn)展生存期25.7個(gè)月VS 10.4個(gè)月，延長(zhǎng)了足足15.3個(gè)月！

上市情況：2015年12月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)羅氏的艾樂(lè)替尼上市，用于克唑替尼耐藥或者副作用不耐受的ALK陽(yáng)性的肺癌患者，作為二代ALK抑制劑；2017年11月7日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)艾樂(lè)替尼用于一線治療ALK陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者。

中國(guó)上市情況：尚未在中國(guó)獲批上市。

臨床效果：根據(jù)三期臨床試驗(yàn)（代號(hào)ALEX）結(jié)果，艾樂(lè)替尼VS克唑替尼：艾樂(lè)替尼組的有效率是82.9%，包括4%的患者腫瘤完全消失；克唑替尼組的有效率75.5%，1%的患者腫瘤完全消失。艾樂(lè)替尼組的無(wú)進(jìn)展生存期是25.7個(gè)月，克唑替尼組只有10.4個(gè)月。

值得注意的是，該項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)針對(duì)有明確腦部病灶的患者，艾樂(lè)替尼的有效率81%，克唑替尼組的有效率只有50%。用藥一年之后，艾樂(lè)替尼組的腦部進(jìn)展比例只有9.4%，而克唑替尼組高達(dá)41.4%。

不良反應(yīng)：最常見(jiàn)不良反應(yīng)(發(fā)生率≥20%)是疲乏，便秘，水腫和肌痛等。

四、Brigatinib（AP26113）

一種新型的ALK和EGFR雙重抑制劑，可強(qiáng)效抑制ALK的L1196M突變和EGFR的T790M突變。

上市情況：2017年4月29日，美國(guó)FDA加速批準(zhǔn)了武田制藥Brigatinib（AP26113）上市。該藥屬于第二代ALK抑制劑，用于治療克唑替尼治療后病情進(jìn)展或不耐受的ALK陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者。

中國(guó)上市情況：尚未在中國(guó)獲批上市。

臨床效果：基于一項(xiàng)雙臂的、開(kāi)放標(biāo)簽的、多中心的Ⅱ期臨床試驗(yàn)（ALTA，NCT02094573）：一組為每日口服90毫克的Brigatinib（AP26113），客觀緩解率為48%，腦轉(zhuǎn)移患者的客觀緩解率為42%，中位無(wú)進(jìn)展時(shí)間PFS為9.2個(gè)月；另一組為每日口服90毫克的Brigatinib（AP26113）、但是在一周后劑量上升至每日180毫克，客觀緩解率為53%，腦轉(zhuǎn)移患者的客觀緩解率為67%，中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間PFS為13.8個(gè)月。

值得注意的是，180mg劑量組有4個(gè)病人達(dá)到完全緩解CR，90mg劑量組則有1個(gè)病人達(dá)到完全緩解CR。180mg劑量組較90mg劑量組的患者，疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低45%。

不良反應(yīng)：最常見(jiàn)的不良反應(yīng)（>25%）包括惡心、腹瀉、疲勞、咳嗽和頭痛，最常見(jiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)是肺炎。

五、勞拉替尼

勞拉替尼研發(fā)代號(hào)是Pf-06463922，所以現(xiàn)在還有很多人簡(jiǎn)稱為3922，是新一代ALK/ROS1酪氨酸激酶抑制劑。

勞拉替尼在輝瑞看來(lái)是ALK靶點(diǎn)的二代靶向藥（一代是克唑替尼），但是從整體來(lái)看，勞拉替尼又屬于三代，因?yàn)槎呀?jīng)被色瑞替尼、艾樂(lè)替尼、AP26113這些所占據(jù)。

上市情況：尚未獲批上市。但是在2017年4月27日，美國(guó)FDA授予輝瑞的勞拉替尼Lorlatinib“突破性藥物”的稱號(hào)，用于二線治療ALK陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌。

中國(guó)上市情況：尚未在中國(guó)獲批上市。

臨床效果：勞拉替尼I/II期的主要數(shù)據(jù)：客觀緩解率：47%，其中3人完全緩解，22人部分緩解；中位無(wú)進(jìn)展生存期：ALK或ROS1陽(yáng)性患者群體是12.4個(gè)月；

值得注意的是，這其中先前服用過(guò)一種ALK靶向藥的ALK陽(yáng)性患者的ORR達(dá)到57%，先前服用過(guò)至少兩種ALK靶向藥的ALK陽(yáng)性患者的ORR達(dá)到42%，并且有入腦效果。

不良反應(yīng)：最常見(jiàn)的有高膽固醇血癥（69%）和外周水腫（37%）。

另外，輝瑞針對(duì)勞拉替尼Lorlatinib的III期臨床CROWN（NCT03052608）也在近期開(kāi)展。這是一個(gè)持續(xù)的、開(kāi)放標(biāo)簽、隨機(jī)、雙臂的研究，主要比較Lorlatinib和克唑替尼（Crizotinib）一線治療ALK陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞癌患者的療效。

我們也由衷地期待勞拉替尼以一個(gè)喜人的療效盡快問(wèn)世！