王潔

教授

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科
主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師
國家杰出青年基金獲得者
中國抗癌協(xié)會肺癌專業(yè)委員會常委
北京醫(yī)學(xué)會腫瘤分會副主任委員
中華結(jié)核與呼吸雜志、中國肺癌雜志Lung Cancer、Clin. Lung Cancer編委
國家百千萬人才工程入選者、獲中國突出貢獻中青年專家稱號
國務(wù)院政府特殊津貼獲得者

EGFR和ALK抑制劑顯著延長具有相應(yīng)基因變異的晚期肺癌患者人群的生存。腦轉(zhuǎn)移隨之成為肺癌治療失敗和復(fù)發(fā)進展的主要原因。約40%的晚期NSCLC患者在治療過程中會出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移^[1]，接受EGFR靶向治療的EGFR突變患者，腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率似乎更高^[2]。原因主要有：首先，接受靶向治療的患者可獲得長期生存，腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率越來越高；另一方面，隨著影像技術(shù)的進展，更多的腦轉(zhuǎn)移得以確診。

肺癌腦轉(zhuǎn)移問題已經(jīng)引起臨床醫(yī)生的極大關(guān)注，2017年初中國專家推出了《中國肺癌腦轉(zhuǎn)移診治專家共識(2017年版)》。共識指出肺癌腦轉(zhuǎn)移患者預(yù)后差，自然平均生存時間僅1-2個月。近年來放射治療技術(shù)的進展和分子靶向治療等新手段的迅速發(fā)展，為晚期肺癌腦轉(zhuǎn)移提供了更多的治療手段，手術(shù)、放療及化療等治療手段的綜合應(yīng)用也在一定程度上延長了肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的生存，顯著改善了患者的生活質(zhì)量。尤其三代EGFR TKI的出現(xiàn)，為EGFR突變患者腦轉(zhuǎn)移的治療帶來新的希望。2017年多個重磅研究陸續(xù)發(fā)布，是腦轉(zhuǎn)移治療豐收的一年。本文針對EGFR突變伴腦轉(zhuǎn)移NSCLC的治療進展盤點。

BRAIN研究旨在對比我國自主研發(fā)的一代EGFR TKI——?？颂婺崤c全腦放療（WBI） 化療用于EGFR突變伴多發(fā)腦轉(zhuǎn)移的晚期NSCLC患者的療效和安全性。該研究入組患者為EGFR突變的晚期NSCLC，具有≥3個腦轉(zhuǎn)移病灶，未接受過EGFR TKI或放療。隨機1:1分到?？颂婺峤M或WBI 化療組，WBI組接受WBI（30Gy/10次/3Gy）加同步或序貫化療4-6周期。主要終點為顱內(nèi)無進展生存時間（iPFS），次要研究終點包括顱外疾病無進展生存時間（PFS）。 

研究共入組患者176例，其中埃克替尼組85例，WBI組91例。中位隨訪時間16.5個月，兩組的iPFS（WBI 組vs.?？颂婺峤M）分別是4.8月vs. 10.0月，HR=0.56；P=0.014。WBI組和?？颂婺峤M6個月的iPFS率分別為48.0%和72.0%，?？颂婺峤M提高了24%；12個月iPFS率分別為43.0%和47.0%，?？颂婺峤M提高了4%。WBI組和?？颂婺峤M的PFS分別為3.4m和6.8m，P<0.001。?？颂婺峤M的顱內(nèi)ORR為67.1%，WBI±化療組為40.9%，?？颂婺峤M提高了26.2%，P<0.001。 

圖：?？颂婺峤M和WBI組的iPFS和PFS對比

BRAIN研究首次證實埃克替尼可顯著提高EGFR突變伴多發(fā)腦轉(zhuǎn)移NSCLC患者的iPFS和PFS，并取得更高的ORR和DCR。

AURA3研究不僅奠定了奧希替尼用于T790M突變肺癌的治療地位，且在研究設(shè)計之初即擬對腦轉(zhuǎn)移患者進行亞組分析，并采用BICR（獨立評估委員會）進行評估，評價CNS亞組的ORR，DoR和PFS。根據(jù)腦轉(zhuǎn)移灶是否可測量，將研究人群細分為：（1）CNS全分析集（cFAS，CNS fullanalysisset），有≥1個可測量和/或不可測量的中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移灶的患者；（2）CNS可評估療效集（cEFR，CNS evaluable for response set），僅包括≥1個可測量中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移灶的患者。 

AURA3入組的419例患者中，伴CNS轉(zhuǎn)移的患者116例（28%，cFAS），cEFR患者46例（11%）。在cEFR患者中，奧希替尼組CNS 的ORR為70％，化療組為31％，比值比（OR）為5.13; P= 0.015。奧希替尼組和化療組的CNS中位DoR分別為8.9m和5.7m。在cFAS中，奧希替尼組和化療組CNS的ORR分別為40%和17%，OR為3.24（P= 0.014）。奧希替尼組CNS的mPFS顯著優(yōu)于化療組，分別為11.7m vs. 5.6 m，HR= 0.32; P= 0.004。

圖：AURA3 研究CNS全分析集患者的CNS PFS

基線伴CNS轉(zhuǎn)移的T790M突變患者中，相對于化療，奧希替尼顯著延長CNS轉(zhuǎn)移患者的PFS，具有更高的ORR。在2017版的NCCN指南中，奧希替尼被推薦為EGFR突變陽性NSCLC一線治療后進展的后續(xù)治療藥物（1類證據(jù)）。

FLAURA 研究是奧希替尼一線治療EGFR突變NSCLC的III期研究。該研究入組556例初治的EGFR突變晚期NSCLC患者，對比奧希替尼與標準治療（厄洛替尼或吉非替尼）的有效性和安全性，主要終點是PFS。研究結(jié)果在2017年ESMO大會上公布。研究達到主要終點，奧希替尼顯著延長mPFS至18.9個月，降低54%的疾病進展或死亡風(fēng)險，所有亞組均觀察到一致獲益。無論患者是否合并基線腦轉(zhuǎn)移，從奧希替尼的治療中獲益相當。在基線合并CNS轉(zhuǎn)移的116例患者中，奧希替尼組和標準治療組的mPFS分別為15.2m vs 9.6m，HR=0.47；95%CI：0.30-0.74，P=0.0009。

圖：基線伴／不伴CNS轉(zhuǎn)移患者接受奧希替尼和標準治療的PFS對比

在FLAURA研究中，奧希替尼治療組顱內(nèi)ORR為70%，CNS轉(zhuǎn)移患者mPFS為11.7m，中位CNS療效持續(xù)時間8.9m。因此，基線伴CNS轉(zhuǎn)移的患者中，奧希替尼是更優(yōu)的一線治療選擇，2017版的NCCN指南中，推薦級別為1類證據(jù)。

AZD3759是阿斯利康中國研發(fā)中心專門針對腦轉(zhuǎn)移而研發(fā)的EGFR TKI藥物，基礎(chǔ)研究顯示，它穿透血腦屏障的能力顯著優(yōu)于現(xiàn)有其它TKI藥物。AZD3759的I期臨床研究BLOOM的結(jié)果在《柳葉刀·呼吸醫(yī)學(xué)》發(fā)表。BLOOM是一項多中心I期研究，分為兩部分：劑量爬坡期和劑量擴展期。研究共入組67例NSCLC患者，劑量爬坡期29例，擴展期38例。劑量爬坡階段評估5個劑量組（AZD3759 50mg，100mg，200mg，300mg或500mg，每天2次）；擴展期評估兩個劑量組：200mg和300mg，每天2次。

劑量擴展隊列中，藥物相關(guān)的任意級別的皮膚毒性和胃腸道毒性發(fā)生率分別為92%（35例）和76%（29例）。200mg劑量組和300mg劑量組分別有1例和2例患者因不良反應(yīng)被中止治療。200mg劑量組中，發(fā)生3度皮膚和胃腸道反應(yīng)的患者分別有4例（17%）和2例（9%）。300mg劑量組中，發(fā)生3度皮膚和胃腸道反應(yīng)的患者分別有6例（40%）和4例（27%）。

藥代動力學(xué)研究顯示AZD3759及代謝產(chǎn)物AZ'1168在游離血漿和CSF的藥物濃度有顯著的相關(guān)性（P<0.0001）。AZD3759的K_puu,CSF值為1.11；AZ'1168的K_puu,CSF值為0.44。

劑量擴展期的初治患者中，18例有可評估的CNS病灶，確認的ORR為83%（15例）；確認的DCR為89%（16例），對18例具有可評估的顱外病灶的患者進行顱外療效評價，確認腫瘤緩解13例（72%），確認疾病控制17例（94%）?？傮w來看，在符合條件的20例患者中13例發(fā)生客觀緩解（65%），18例患者疾病得到控制（90%）。見下圖。

圖：劑量擴展期 AZD3759 的療效

BLOOM研究顯示了AZD3759卓越的血腦屏障穿透能力和臨床療效，支持進一步開展后續(xù)研究。期待這個專門針對腦轉(zhuǎn)移而設(shè)計的藥物進一步的臨床數(shù)據(jù)報道。

Magnuson WJ等在《JCO》發(fā)表了一項關(guān)于EGFR TKI治療腦轉(zhuǎn)移的多中心回顧性分析，旨在合并腦轉(zhuǎn)移的EGFR TKI初治NSCLC患者中，探索最佳的管理模式。回顧性分析了315例EGFR突變伴腦轉(zhuǎn)移的患者，根據(jù)患者接受腦局部治療和EGFR TKI的時機不同，分為3組：

1. 先行EGFR TKI治療組（先接受EGFR TKI治療，在顱內(nèi)進展后再接受SRS（立體定向手術(shù)）或WBRT（全腦放療）治療，共131例（37%）；
2. 先行WBRT治療組（先接受WBRT治療，后給予EGFR TKI治療），共120例（34%）；
3.先行SRS治療組（先接受SRS治療，后給予EGFR TKI治療），共100例（29%）。

中位隨訪時間22個月，比較3組患者的OS（定義為發(fā)生腦轉(zhuǎn)移到患者死亡的時間）。結(jié)果顯示，先行SRS治療組，先行WBRT治療組和先行EGFR TKI治療組的mOS分別為46個月，30個月和25個月（P<0.001）；2年OS率分別為78%，62%和51%。多因素分析顯示，對比先行EGFR TKI治療，先行SRS與OS改善顯著相關(guān)（調(diào)整的HR=0.39；95%CI：0.26-0.58；P<0.001）；先行WBRT亦與OS改善顯著相關(guān)（調(diào)整的HR=0.70；95%CI：0.50-0.98；P=0.039）。

圖：3個治療組的 PFS 比較

該分析提示合并腦轉(zhuǎn)移的EGFR突變患者，先行SRS再行EGFR TKI治療的患者OS較其他兩種治療模式顯著延長，且能避免WBRT對神經(jīng)功能損害的風(fēng)險。后續(xù)需要前瞻性的隨機研究進一步對比SRS后再行EGFR TKI治療與先行EGFR TKI治療顱內(nèi)進展后再行SRS治療這兩種策略的優(yōu)劣。

2017年，EGFR突變伴腦轉(zhuǎn)移NSCLC的靶向治療研究進展令人矚目，無論是專為腦轉(zhuǎn)移設(shè)計的新藥AZD3759，還是其它EGFR-TKI藥物，均有良好的臨床數(shù)據(jù)支持。局部治療手段，如SRS等，在腦轉(zhuǎn)移的治療上，亦有其獨特的優(yōu)勢。然而，針對肺癌腦轉(zhuǎn)移無論是藥物療效抑或TKI和局部治療（SRS、WBI）的聯(lián)合治療模式探索，均處于初級階段，任重而道遠。未來隨著新藥研發(fā)速度的加快和新技術(shù)平臺的進步，腦轉(zhuǎn)移的治療將更為合理、精準和高效。