【摘要】   經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE）是巴塞羅那臨床肝癌（BCLC）分期B期肝細(xì)胞肝癌（HCC）患者推薦治療方案，已廣泛應(yīng)用于臨床。但越來越多文獻(xiàn)報(bào)道表明，TACE作為一種姑息性治療方案存在缺陷，如多次TACE治療后肝癌病灶控制不佳，因此有學(xué)者提出“TACE抵抗”觀點(diǎn)。本文就TACE抵抗概念及其治療進(jìn)展作一論述。

   肝細(xì)胞肝癌（HCC）全球發(fā)病率位列腫瘤疾病第5位，腫瘤相關(guān)致死疾病第2位［1］。東亞、非洲撒哈拉以南地區(qū)及拉美尼西亞等發(fā)展中國家和地區(qū)高發(fā)，占全部病例85%［2］，而中國約占全部病例50%［1，3- 4］，是國內(nèi)第3高發(fā)惡性腫瘤［5- 6］。HCC起病隱匿，超過50%患者確診時(shí)已處于中晚期狀態(tài)，根治性切除率低，預(yù)后較差。文獻(xiàn)報(bào)道HCC患者未經(jīng)治療的1年生存率僅為17.5%［7］。HCC評(píng)估系統(tǒng)包括Okuda分期［8］、意大利肝癌項(xiàng)目（CLIP）評(píng)分［9］、香港中文大學(xué)預(yù)后指數(shù)（CUPI）［10］、國際HCC協(xié)作研究組簡化分級(jí)模型［11］及巴塞羅那臨床肝癌（BCLC）分期［12］等，但目前臨床和基礎(chǔ)研究仍以BCLC分期為主要依據(jù)。

經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE）［13- 14］作為中期肝癌（BCLC B期）標(biāo)準(zhǔn)化治療方案［15- 16］，其原理為肝癌血供90%以上來自肝動(dòng)脈，門靜脈主要為腫瘤引流靜脈，僅參與腫瘤周邊部位及包膜等處少量血供，而正常肝組織70%～75%由門靜脈供血，僅25% ～30%源于肝動(dòng)脈［17- 18］。因此，經(jīng)肝動(dòng)脈注入化療栓塞劑可有效阻斷腫瘤血供、促使腫瘤組織壞死，同時(shí)實(shí)現(xiàn)化療藥物在腫瘤周圍沉積，起到局部化療作用［19- 21］，且優(yōu)勢(shì)在于降低肝臟損傷前提下對(duì)病灶進(jìn)行有效治療。多項(xiàng)研究表明TACE通過對(duì)病灶局部化療、阻斷腫瘤血供、致使腫瘤壞死，實(shí)現(xiàn)減少腫瘤生長和延長生存期效果［22- 26］。但作為一種姑息療法，TACE也存在一些問題，最為突出的是腫瘤局部高復(fù)發(fā)率。多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究表明，患者接受TACE治療后持續(xù)3～6個(gè)月有效率僅為28%～35%，初次TACE治療后效果不佳患者與支持治療患者相比未獲明顯生存獲益［25］，原因可能是腫瘤病灶雙重血供、病灶供血血管變異、反復(fù)栓塞導(dǎo)致病灶供血血管閉塞的緣故［27］。有實(shí)驗(yàn)表明TACE術(shù)后僅10%～20%腫瘤組織呈完全性壞死，相當(dāng)一部分腫瘤呈不完全壞死狀態(tài)［28- 30］，原因可能與下列因素有關(guān)［31- 33］：①腫瘤組織雙重供血，腫瘤內(nèi)中心區(qū)供血主要來自肝動(dòng)脈，邊緣區(qū)供血主要來自門靜脈，單純TACE術(shù)后瘤內(nèi)中心區(qū)病灶供血阻斷而出現(xiàn)缺血性壞死，但對(duì)病灶邊緣區(qū)供血影響較小，故殘留癌細(xì)胞可導(dǎo)致復(fù)發(fā)；②沉積于腫瘤內(nèi)碘油受血流沖刷及肝臟 Kupffer 細(xì)胞吞噬作用，可被癌細(xì)胞代謝并完全清除，對(duì)療效影響較大；③TACE術(shù)后腫瘤組織處于缺血缺氧狀態(tài)，刺激血管再生，在病灶周圍形成側(cè)支或使病灶供血?jiǎng)用}再通。腫瘤不完全壞死導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)，影響TACE遠(yuǎn)期療效。腫瘤肝內(nèi)外轉(zhuǎn)移也是導(dǎo)致TACE術(shù)后患者預(yù)后不佳的因素［34- 35］。有研究表明TACE術(shù)后缺血缺氧狀態(tài)及化療藥物作用均可上調(diào)酪氨酸激酶受體家族成員c- Met表達(dá)［36］，其配體為肝細(xì)胞生長因子（HGF）。HGF/c- Met通路可控制腫瘤細(xì)胞浸潤和轉(zhuǎn)移，c- Met高表達(dá)常伴隨抗腫瘤治療抵抗與腫瘤轉(zhuǎn)移。

1  TACE抵抗概念

根據(jù)上述問題，近年許多學(xué)者提出了“TACE失敗/抵抗（TACE failure/refractory）”概念。日本肝臟病學(xué)會(huì)（JSH）于2010年首次定義TACE術(shù)失敗/抵抗［37］：①2次或2次以上TACE術(shù)后4周內(nèi)CT評(píng)估見腫瘤不完全壞死（碘油沉積＜50%）或新發(fā)病灶；②隨訪過程中出現(xiàn)血管侵犯；③隨訪中出現(xiàn)肝外轉(zhuǎn)移；④術(shù)后腫瘤標(biāo)志物持續(xù)升高。2011年HCC介入治療國際專家組（EPOIHCC）共識(shí)［38］指出，TACE術(shù)失敗指6個(gè)月內(nèi)同一病灶經(jīng)3次或3次以上TACE治療后無效（病灶處于穩(wěn)定期/進(jìn)展期）。2014年歐洲肝病研究學(xué)會(huì)（EASL）闡述TACE抵抗定義時(shí)指出，TACE抵抗定義根據(jù)患者接受TACE術(shù)目的不一而不相同［39］，如果TACE作為姑息性療法，穩(wěn)定期病灶可視為有效結(jié)果；如果TACE在某些情況下作為治愈手段，穩(wěn)定期病灶則視為無效結(jié)果，可視為發(fā)生TACE抵抗。2014年JSH- 日本肝癌研究組（LCSGJ）修訂TACE抵抗定義［40］：①肝內(nèi)病灶連續(xù)2次或2次以上經(jīng)確切超選擇TACE（包括更改化療藥物及重新分析血管）治療后1～3個(gè)月內(nèi)，CT/MRI復(fù)查提示有＞50%病灶處于反應(yīng)不良狀態(tài)或新發(fā)病灶；②術(shù)后甲胎蛋白（AFP）持續(xù)升高（術(shù)后可能有一過性下降）；③出現(xiàn)血管侵犯；④出現(xiàn)肝外轉(zhuǎn)移。

2   HCC患者TACE抵抗的治療

關(guān)于HCC患者TACE抵抗的治療方案，目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。有研究提出，采用再行TACE治療評(píng)估（ART）評(píng)分方法評(píng)估患者是否應(yīng)接受第2次TACE治療［41］。Raoul等［39］主張對(duì)TACE治療后出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥或Child- Pugh評(píng)分增加患者停止TACE，采用索拉菲尼治療；對(duì)無上述癥狀患者，術(shù)后4～6周復(fù)查增強(qiáng)CT或MR時(shí)若顯示病灶進(jìn)展，停止TACE并采用索拉菲尼治療，若病灶穩(wěn)定則計(jì)算ART評(píng)分，ART評(píng)分≥2.5時(shí)停止TACE并更換治療方案，反之繼續(xù)予TACE治療。但大多數(shù)學(xué)者傾向于采用索拉非尼治療［38，42- 43］。

2.1  索拉非尼治療

索拉非尼作為一種分子靶向藥物，通過阻斷Raf信號(hào)通路、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（VEGF）、血小板衍生生長因子（PDGF）及c- Kit，起到抗惡性細(xì)胞增生、抗血管生成和延緩腫瘤進(jìn)展的作用［27］，已證明可延長BCLC C期HCC患者生存期［44- 45］，為該期患者推薦治療方案［27］。TACE抵抗概念提出后，JSH即推薦應(yīng)用索拉非尼治療。多項(xiàng)回顧性研究也證明索拉非尼可延長TACE抵抗患者生存期。Ogasawara等［42］在一項(xiàng)回顧性研究中入組56例TACE抵抗患者，其中轉(zhuǎn)為索拉非尼治療20例，繼續(xù)TACE治療36例，結(jié)果顯示索拉非尼治療組、繼續(xù)TACE治療組平均疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）分別為22.3個(gè)月、7.7個(gè)月（P＝0.001），平均總體生存期（OS）分別為25.4個(gè)月、11.5個(gè)月（P＝0.003）；表明索拉非尼可延長TACE抵抗患者TTP和OS。Arizumi等［46］報(bào)道類似研究結(jié)果，索拉非尼治療組（32例）、繼續(xù)TACE治療組（24例）平均OS分別為24.7個(gè)月、13.6個(gè)月（P＝0.002）。

2.2  經(jīng)肝動(dòng)脈灌注化療

由于TACE抵抗治療中部分患者無法耐受索拉非尼不良反應(yīng)，如腹瀉、皮疹、脫發(fā)、手足綜合征等［46］，一些學(xué)者探究其它治療方法。Iwasa等［47］回顧性分析順鉑經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈灌注化療（TAI）治療84例TACE抵抗患者的效果，結(jié)果顯示完全緩解（CR）＋部分緩解（PR）即疾病緩解率為3.6%， CR＋PR＋疾病穩(wěn)定（SD）即疾病控制率為48.8%，平均OS為7.1個(gè)月，1年生存率為27%，平均無進(jìn)展生存期為1.7個(gè)月。Ikeda等［43］對(duì)比分析索拉非尼與TAI治療TACE抵抗患者的有效性，索拉非尼治療組（n＝48）、TAI組（n＝66）有效率（CR＋PR）分別為6.3%、1.5%（P＝0.40），疾病控制率（CR＋PR＋SD）分別為60.4%、28.8%（P＝0.001），平均TTP分別為3.9個(gè)月、2.0個(gè)月（P＜0.01），平均OS分別為16.4個(gè)月、8.6個(gè)月（P＜0.001）；認(rèn)為索拉非尼治療TACE抵抗比TAI治療，可獲得更高疾病控制率及更長生存期。

2.3  經(jīng)肝動(dòng)脈微球栓塞治療

有學(xué)者認(rèn)為TACE抵抗與栓塞劑應(yīng)用有關(guān)，并非所有HCC病灶經(jīng)栓塞均有明顯碘油沉積［48］，且因血流不斷沖刷作用，化療藥物會(huì)沖入體循環(huán)，從而降低治療效果［49］。鑒于此，Song等［50］回顧性分析載藥緩釋微球DC BeadTM行TACE（d- TACE）治療10例傳統(tǒng)TACE抵抗患者的效果，結(jié)果顯示有效率（CR＋PR）為100%。但該報(bào)道病例數(shù)較少，缺乏對(duì)照研究，其有效性尚需更多臨床研究證明。

2.4  體外放療

隨著適形放療技術(shù)不斷發(fā)展，Yu等［51］提出大分割放療方案治療TACE抵抗，并回顧性分析50例確診的TACE抵抗患者經(jīng)大分割放療的效果，結(jié)果顯示3年局部無進(jìn)展生存率為89.7%，3年總生存率為57.4%。

2.5  局部近距離放療

與體外放療相比，近距離放療作為一種治療HCC新方法，具有很多優(yōu)勢(shì)［52- 55］：①僅需單次植入放射性物質(zhì)，不需反復(fù)多次治療；②瘤周正常組織放射性損傷??；③可延長放射性物質(zhì)對(duì)腫瘤的殺傷時(shí)間。放射性125I粒子植入作為近距離放療手段之一，越來越廣泛地應(yīng)用于肝癌治療［56- 57］。Nag等［58］回顧性分析125I粒子植入治療64例肝癌患者，結(jié)果顯示中位OS為9個(gè)月，1、3、5年生存率分別為44%、22%、22%。Lü等［59］回顧性分析125I粒子植入控制治療48例TACE術(shù)后殘余病灶患者，術(shù)后1個(gè)月隨訪顯示CR為16.7%，PR為54.2%，中位OS為15.5個(gè)月，1、2、3年生存率分別為75%、45.8%、27.1%。放射性125I粒子植入控制局部腫瘤病灶有很好療效，但目前尚無其治療TACE抵抗的報(bào)道。

3   結(jié)語

綜上所述，TACE是中期（BCLC B期）肝癌標(biāo)準(zhǔn)化治療方法，但仍有相當(dāng)部分患者反應(yīng)不佳，產(chǎn)生TACE抵抗。目前對(duì)TACE抵抗患者進(jìn)一步治療尚缺乏統(tǒng)一規(guī)范方案。有限的回顧性臨床研究提示TAI、大分割放療、d- TACE及索拉非尼是治療TACE抵抗的有效手段，索拉非尼被推薦為目前治療方案，但仍需更多前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究加以證明。放射性125I粒子植入有望成為新治療方法。

參考文獻(xiàn)（略）

（收稿日期：２０１7-０4-13）

（本文編輯：邊   佶）