人工合成抗菌藥

一、喹諾酮類

第一代：萘啶酸，已淘汰（1962）

第二代：吡哌酸，已淘汰（1974）

第三代：諾氟沙星（1979）

第四代：曲伐沙星（1997） 

注：第三、四代喹諾酮類分子結(jié)構(gòu)中均引入了氟原子，統(tǒng)稱氟喹諾酮類

抗菌機(jī)制

1、抑制細(xì)菌DNA螺旋酶II和IV。抑制DNA螺旋酶的A亞單位功能，使DNA超螺旋結(jié)構(gòu)不能封口，細(xì)菌DNA單鏈斷裂導(dǎo)致細(xì)菌死亡。意義：選擇性抑制細(xì)菌DNA螺旋酶，對(duì)人體拓?fù)洚悩?gòu)酶影響小，故一般毒性小。

2、改變細(xì)胞壁糖肽的構(gòu)成， 使糖肽降解，菌體裂解。誘導(dǎo)DNA的SOS修復(fù)，使DNA錯(cuò)誤復(fù)制，導(dǎo)致基因突變。

耐藥機(jī)制

細(xì)菌細(xì)胞膜通透性改變，使藥物不能進(jìn)入細(xì)菌胞體內(nèi)或耐藥菌外排藥物，造成低濃度耐藥 L細(xì)菌DNA螺旋酶基因突變，使作用靶位構(gòu)象改變，造成高濃度耐藥

共同特性

抗菌譜

廣譜、殺菌劑。對(duì)需氧及厭氧菌均有殺菌作用。G-菌，包括銅綠假單胞菌，G 菌，包括耐藥金葡菌, 結(jié)核桿菌，支原體，衣原體，軍團(tuán)菌,彎曲菌

藥代動(dòng)力學(xué)特性良好：

1)口服吸收好，血藥濃度高（口服、注射制劑）  

2)半衰期相對(duì)長(zhǎng) 

3)血漿蛋白結(jié)合率低，表觀分布容積值較大  

4)分布廣泛，組織藥物濃度高

臨床應(yīng)用廣泛

呼吸系統(tǒng)感染：尤其是下呼吸道感染，對(duì)銅綠假單胞菌、肺炎球菌、厭氧G 球菌等較弱 泌尿生殖系感染 胃腸感染 骨、關(guān)節(jié)、軟組織感染 耐青霉素、頭孢菌素及四環(huán)素的細(xì)菌感染

不良反應(yīng)

少，發(fā)生率平均約為5% 

1、胃腸反應(yīng) 中樞興奮癥狀

癲癇  環(huán)丙沙星>依諾沙星>培氟沙星。

機(jī)制

透過血腦屏障，阻斷GABA與受體結(jié)合。

防范

神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者慎用。

2、關(guān)節(jié)痛，關(guān)節(jié)炎

機(jī)制

可損害幼年動(dòng)物關(guān)節(jié)軟骨。

防范

孕婦和嬰幼兒慎用 

3、光敏反應(yīng)

表現(xiàn)

光感性皮炎，皮膚灼傷和水皰。

防范

避免直接暴露于陽光，慎用司帕沙星、洛美沙星，培氟沙星，依諾沙星、氟羅沙星

氟嗪酸（氧氟沙星）

第三代喹諾酮類 抗菌譜廣，對(duì)厭氧菌，支原體、結(jié)核桿菌及銅綠假單胞菌作用良好 痰、尿液及膽汁中藥物濃度高，可通過血腦屏障，尿液中濃度是喹諾酮類中最高用于下呼吸道感染，耐藥傷寒、淋球菌，衣原體或支原體混合泌尿系、膽道、腹腔及耳、鼻、喉科感染；難治性結(jié)核病。

左氧氟沙星

氧氟沙星左旋體，抗菌譜相同，抗菌活性、水溶性增強(qiáng)，不良反應(yīng)是常用喹諾酮類藥物中最少的

二、磺胺類

分類

根據(jù)t1/2長(zhǎng)短分為三類

短效類（<10 h）：磺胺異噁唑（SIZ）

中效類（10-24 h）：磺胺嘧啶（SD）、磺胺甲噁唑

長(zhǎng)效類（>24 h）：磺胺對(duì)甲氧嘧啶（SMD）、磺胺間甲氧嘧啶（SMM）、磺胺多辛（SDM，周效磺胺

抗菌機(jī)制

氨苯磺酰胺結(jié)構(gòu)與PABA(對(duì)氨苯甲酸)相似，競(jìng)爭(zhēng)性地與FH2合成酶結(jié)合，抑制FH2合成，抑制核酸合成，進(jìn)而抑制細(xì)菌生長(zhǎng)繁殖

耐藥機(jī)制

細(xì)菌PABA產(chǎn)生增加，削弱磺胺競(jìng)爭(zhēng)性；細(xì)菌FH2合成酶改變，親和力下降；細(xì)菌滅活藥物能力增強(qiáng)；細(xì)菌代謝途徑改變；細(xì)胞膜或胞壁對(duì)藥物通透性降低

臨床應(yīng)用

全身性感染：流行性腦脊髓膜炎首選磺胺嘧啶（SD），鼠疫，痢疾；腸道感染：細(xì)菌性痢疾，潰瘍性結(jié)腸炎；局部感染：燒傷或大面積創(chuàng)傷，眼部感染

不良反應(yīng)

1、腎臟損害，表現(xiàn)

結(jié)晶尿、血尿、管形尿，以SD常見 –機(jī)制：其乙?；镌谀蛑腥芙舛刃?，易形成結(jié)晶，損害腎臟。預(yù)防：查尿常規(guī)；服等量NaHCO3；多飲水

2、血液系統(tǒng)損害 –表現(xiàn)

紅細(xì)胞、粒細(xì)胞、血小板減少 –機(jī)制：抑制造血系統(tǒng)FH4合成 –預(yù)防：查血常規(guī)；及時(shí)停藥，6-磷酸葡萄糖脫氫酶缺乏者慎用；

3、核黃疸癥 –表現(xiàn)

新生兒致死性腦核黃疸癥 –機(jī)制：與膽紅素競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合血漿蛋白，游離膽紅素增多，進(jìn)入腦中膽紅素增多。預(yù)防：新生兒、嬰幼兒、孕婦禁用

4、肝損害 –表現(xiàn)

黃疸，肝功能減退；急性肝壞死 –機(jī)制：經(jīng)肝臟代謝，肝中藥物濃度高 –預(yù)防：肝功能不全者禁用。

5、過敏反應(yīng)

皮疹，血管神經(jīng)性水腫

磺胺嘧啶（SD）

中效磺胺類。對(duì)腦膜炎雙球菌，溶血鏈球菌、肺炎球菌、淋球菌及弓形蟲均有較強(qiáng)抑制作用。治療腦膜炎球菌所致流行性腦膜炎首選藥。與乙胺嘧啶合用治療弓形蟲病用于艾滋病患者奴卡菌感染。腎損害較常見

磺胺甲噁唑（SMZ）

中效類磺胺，又稱新諾明。抗菌譜廣，作用強(qiáng)，抑制大多數(shù)G-和G 菌對(duì)放線菌、奴卡菌、衣原體、弓形蟲敏感。用于單純性（大腸桿菌性）尿道感染，傷寒、流行性腦膜炎等 變態(tài)反應(yīng)較常見，可造成腎損害

甲氧芐啶（TMP）

又稱磺胺增效劑：抗菌譜與磺胺甲噁唑相似，抗菌活性弱。對(duì)G 、G-菌敏感，但單用易產(chǎn)生耐藥性。抗菌機(jī)制：抑制FH2還原酶，使FH2不能還原成FH4，妨礙核酸合成

TMP與磺胺合用機(jī)制

抗菌譜相似，主要適應(yīng)癥相同 雙重阻斷葉酸代謝，增強(qiáng)抑菌作用，甚至出現(xiàn)殺菌作用。減少耐藥菌株產(chǎn)生。藥代動(dòng)力學(xué)特性相似，TMP毒性小，合用減少磺胺和自身用量，減少不良反應(yīng)發(fā)生

呋喃妥因（呋喃坦啶）

抗菌譜

對(duì)多數(shù)G 和G-菌作用較強(qiáng)，對(duì)銅綠假單胞菌無效。

作用機(jī)制

殺菌藥，干擾細(xì)菌酶系，代謝紊亂或損傷DNA。 

臨床應(yīng)用

泌尿道感染（尿中濃度高）。

不良反應(yīng)

胃腸道反應(yīng)，肺纖維化  

禁用

葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏者、嬰兒（<1月）及妊娠3個(gè)月孕婦

甲硝唑（滅滴靈）

抗厭氧菌、賈第鞭毛蟲、阿米巴原蟲、滴蟲，耐藥性少。

作用機(jī)制

體內(nèi)轉(zhuǎn)變成具有細(xì)胞毒作用的還原物質(zhì)，抑制DNA合成，促進(jìn)DNA降解，干擾厭氧菌生長(zhǎng)繁殖，使細(xì)菌死亡。

用于治療和預(yù)防厭氧菌感染，阿米巴病，是治療賈第鞭毛蟲病、陰道滴蟲病首選藥