本文原載于《中華神經(jīng)外科雜志》2017年第2期

神經(jīng)膠質(zhì)瘤是顱內(nèi)最常見(jiàn)的原發(fā)性神經(jīng)上皮腫瘤。根據(jù)2007年WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類，其中Ⅰ級(jí)和Ⅱ級(jí)屬于低級(jí)別膠質(zhì)瘤，成年人中多數(shù)為Ⅱ級(jí)膠質(zhì)瘤，主要包括星形細(xì)胞瘤、少突膠質(zhì)瘤和少突星形細(xì)胞瘤^[1]。盡管低級(jí)別膠質(zhì)瘤生長(zhǎng)相對(duì)緩慢，但有復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)化為高級(jí)別膠質(zhì)瘤的傾向，臨床上存在較高的致殘率和病死率。低級(jí)別膠質(zhì)瘤主要發(fā)生在30～45歲的青中年，其預(yù)后具有較大差異，中位生存期為5～12年，經(jīng)有效治療也可延至20年左右^[2]。因此，在治療策略上除了應(yīng)盡可能延緩腫瘤生長(zhǎng)速度、延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期及總生存期，更應(yīng)注重改善患者治療后的生命質(zhì)量。最大化安全切除是低級(jí)別膠質(zhì)瘤重要的初始治療手段，在此基礎(chǔ)上放療的輔助治療作用已較為明確，而輔助化療的臨床地位仍有待商榷，亟需開(kāi)展高級(jí)別的臨床循證醫(yī)學(xué)研究。本文擬對(duì)低級(jí)別膠質(zhì)瘤輔助化療的應(yīng)用現(xiàn)狀與研究進(jìn)展作一簡(jiǎn)要綜述。

目前，對(duì)于低級(jí)別膠質(zhì)瘤的治療方案尚存較多爭(zhēng)議，比較一致的觀點(diǎn)認(rèn)為最大限度地降低腫瘤細(xì)胞負(fù)荷(切除范圍>90%)能有效提高患者的生存率[3]。根據(jù)《美國(guó)國(guó)家腫瘤協(xié)作網(wǎng)(NCCN)指南(2015版)》 [4]和《中國(guó)腦膠質(zhì)瘤診療規(guī)范' (2015版)》 [5]，建議術(shù)后行放療和(或)化療。既往臨床神經(jīng)外科醫(yī)生多傾向于采取術(shù)后放療，雖能在一定程度上控制腫瘤復(fù)發(fā)，但同時(shí)也可能導(dǎo)致放療后患者神經(jīng)認(rèn)知功能障礙等不良反應(yīng)。尤其對(duì)于首診年齡<>6]。

低級(jí)別膠質(zhì)瘤的進(jìn)展相對(duì)緩慢且阻隔于血腦屏障，曾一度被認(rèn)為是化療不敏感腫瘤。然而，愈來(lái)愈多的臨床研究結(jié)果表明，低級(jí)別膠質(zhì)瘤也具有一定的化療敏感性。因此，化療雖不是傳統(tǒng)意義上低級(jí)別膠質(zhì)瘤患者術(shù)后的首選治療手段，但仍不失為術(shù)后輔助治療的一種重要選擇而漸受關(guān)注。由于美國(guó)腫瘤放射治療協(xié)作組的一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)RTOG9802[7,8]已證明術(shù)后輔助放療可以顯著延長(zhǎng)低級(jí)別膠質(zhì)瘤的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(而非總生存時(shí)間)。因此，目前化療多與放療聯(lián)用，或用于放療后復(fù)發(fā)的患者。從輔助化療應(yīng)用于低級(jí)別膠質(zhì)瘤治療至今，盡管許多醫(yī)療機(jī)構(gòu)在不斷嘗試不同的輔助化療方案，輔助化療的客觀療效及應(yīng)用方案始終備受爭(zhēng)議，到目前為止也未能規(guī)范。

目前，關(guān)于低級(jí)別膠質(zhì)瘤輔助化療方案的選擇在學(xué)界可謂眾說(shuō)紛紜，主要的討論點(diǎn)在于：化療的客觀有效性；化療起始時(shí)間及療程選擇；術(shù)后輔助化療能否替代輔助放療；化療如何與放療聯(lián)合應(yīng)用；哪類患者能更受益于化療，即化療敏感性預(yù)測(cè)指標(biāo)的探索性研究?，F(xiàn)階段常用的化療藥物有傳統(tǒng)的PCV(甲芐肼＋洛莫司汀＋長(zhǎng)春新堿)化療方案以及目前占主流地位的替莫唑胺(temozolomide, TMZ)^[4,5]。

近年來(lái)，RTOG9802研究在學(xué)界備受矚目，該試驗(yàn)將1998～2002年期間診斷為低級(jí)別膠質(zhì)瘤的251例高危患者(年齡>40歲或腫瘤未全切除者)隨機(jī)分為兩組，試驗(yàn)組患者術(shù)后接受放療＋6個(gè)周期PCV化療，對(duì)照組術(shù)后僅接受放療。早期研究結(jié)果表明，雖然試驗(yàn)組的5年無(wú)進(jìn)展生存期更高(63%比46%, P＝0.05)，但兩組5年總體生存期接近(72%比63%, P＝0.13)^[7]。在2014年美國(guó)臨床腫瘤協(xié)會(huì)(ASCO)年會(huì)上，Buckner公布了此項(xiàng)試驗(yàn)的進(jìn)一步長(zhǎng)期隨訪結(jié)果(該試驗(yàn)結(jié)果2016年發(fā)表于《New England Journal of Medicine》^[8])，表明相對(duì)于單純放療而言，放療＋PCV化療方案可明顯延長(zhǎng)患者的中位生存期(13.3比7.8年，P＝0.03)、中位無(wú)進(jìn)展生存期(10.4比4.0年，P＝0.002)以及總生存期(P＝0.003)，提示在放療基礎(chǔ)上加用化療可能有延遲生存期的效應(yīng)。并提出男性患者、星形細(xì)胞瘤或以星形細(xì)胞瘤為主的混合膠質(zhì)瘤患者預(yù)后相對(duì)較差。近10年來(lái)，多位學(xué)著針對(duì)TMZ的回顧性研究及小樣本的前瞻性臨床試驗(yàn)表明，TMZ對(duì)于無(wú)論是新診斷還是復(fù)發(fā)性低級(jí)別膠質(zhì)瘤都有一定的客觀應(yīng)答率，且耐受良好^{[9,10,11,12,13,14,15,16,17]}。van den Bent^[18]和Field等^[19]學(xué)者認(rèn)為，盡管目前尚無(wú)臨床試驗(yàn)就低級(jí)別膠質(zhì)瘤PCV方案與TMZ各方案的化療療效做過(guò)比較，但由于TMZ可口服，易于透過(guò)血腦屏障，并且較PCV不良反應(yīng)輕等特點(diǎn)，現(xiàn)臨床上傾向于使用TMZ方案。

目前常用的TMZ化療方案有3種：(1)經(jīng)典方案：每天200 mg/m²，持續(xù)5 d，每4周重復(fù)一次；(2)劑量密度方案：每天75 mg/m²，持續(xù)3周，每4周重復(fù)一次；(3)每天75 mg/m²，持續(xù)7周，每11周重復(fù)一次。Lashkari等^[20]回顧了2003～2009年期間報(bào)道的18項(xiàng)臨床試驗(yàn)(共708例患者)，比較以上3種方案的療效及毒性，認(rèn)為經(jīng)典的標(biāo)準(zhǔn)5日方案比延長(zhǎng)的劑量密度方案可能在無(wú)進(jìn)展生存期和客觀應(yīng)答率上獲益更多。但由于各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)分析差異較大，且樣本量均較小，亟需開(kāi)展大樣本、前瞻性的隨機(jī)化臨床試驗(yàn)或前瞻性隊(duì)列研究，以得出更可信的結(jié)論。

低級(jí)別膠質(zhì)瘤患者放化療單獨(dú)治療與聯(lián)合治療的選擇也同樣存在較大爭(zhēng)議，目前越來(lái)越多的研究提出不同分子生物指標(biāo)的患者適用于不同的輔助治療方案。2006年歐洲癌癥研究組織(EORTC)和加拿大國(guó)家癌癥研究所(NCIC)發(fā)起臨床實(shí)驗(yàn)EORTC22033/26033，以比較單獨(dú)TMZ化療和單獨(dú)放療的療效。試驗(yàn)中來(lái)自10個(gè)國(guó)家18個(gè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的477例患者隨機(jī)接受放療或TMZ化療。其初步結(jié)果在ASCO 2013年會(huì)上公布^[21]：與放療相比，單獨(dú)接受化療的高危低級(jí)別膠質(zhì)瘤患者的無(wú)進(jìn)展生存期并無(wú)明顯差異。近期《Journal of Neuro-Oncology》發(fā)表了一系列系統(tǒng)綜述，認(rèn)為對(duì)于新診斷的高危低級(jí)別膠質(zhì)瘤患者，放療或仍為必不可少的輔助治療，但在放療之前需仔細(xì)考慮其風(fēng)險(xiǎn)，如死亡、認(rèn)知功能障礙、代謝功能異常、惡變等?；焺t應(yīng)考慮在可獲益人群(特定分子指標(biāo)改變)中應(yīng)用于術(shù)后早期，以推遲放療介入，既可控制腫瘤細(xì)胞負(fù)荷、延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期，亦可減少放療不良反應(yīng)，改善臨床癥狀。盡管新診斷的低級(jí)別膠質(zhì)瘤輔助化療的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道眾多，但目前仍無(wú)充分證據(jù)明確化療藥物的選擇、術(shù)后化療起始時(shí)間、應(yīng)用周期以及何時(shí)聯(lián)合放療等問(wèn)題。而對(duì)于復(fù)發(fā)的低級(jí)別膠質(zhì)瘤，其挽救治療方案的完善亦有待于進(jìn)一步探索^[22,23,24]。

輔助化療的不良反應(yīng)同樣不容忽視。在許多研究中未見(jiàn)低級(jí)別膠質(zhì)瘤化療的藥物毒性反應(yīng)相關(guān)報(bào)道。然而，前文提到的RTOG9802試驗(yàn)^[8]則提出放療＋PCV方案的試驗(yàn)組比僅做放療治療對(duì)照組的嚴(yán)重藥物毒性反應(yīng)概率明顯增高，主要表現(xiàn)在3級(jí)及4級(jí)血液淋巴系統(tǒng)毒性上。此外，對(duì)于TMZ的不良反應(yīng)，Pouratian等^[14]對(duì)25例行劑量密度方案治療的低級(jí)別膠質(zhì)瘤患者進(jìn)行了詳細(xì)分析。研究發(fā)現(xiàn)，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為：乏力(76%)、淋巴細(xì)胞減少癥(72%)、便秘(56%)及惡心(52%)。其中白細(xì)胞減少癥是最常見(jiàn)的高級(jí)別藥物毒性，約48%患者出現(xiàn)3級(jí)淋巴細(xì)胞減少癥，而4級(jí)、5級(jí)并未在研究過(guò)程中出現(xiàn)。同時(shí)乏力、便秘、惡心等癥狀在對(duì)癥處理后，均可得到較理想的控制。個(gè)別患者因嚴(yán)重的血細(xì)胞減少或不可耐受的惡心而將治療方案轉(zhuǎn)為經(jīng)典的標(biāo)準(zhǔn)5日方案后，患者相應(yīng)的藥物毒性癥狀得以緩解。而淋巴細(xì)胞減少癥似乎是TMZ劑量密度方案所特有的不良反應(yīng)，但在經(jīng)典的標(biāo)準(zhǔn)5日方案中未見(jiàn)報(bào)道^[25,26,27]?？偠灾壳暗图?jí)別膠質(zhì)瘤輔助化療的安全性問(wèn)題仍需結(jié)合其療效行進(jìn)一步觀察和研究。

現(xiàn)階段神經(jīng)腫瘤分子分型已逐漸成為WHO組織病理分類必不可少的補(bǔ)充，甚至其預(yù)后及預(yù)測(cè)意義已超過(guò)組織病理。異檸檬酸脫氫酶(IDH)突變、染色體1p/19q共缺失與O⁶-甲基鳥(niǎo)嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(O⁶-methylguanine-DNA methyltransferase，MGMT)啟動(dòng)子甲基化3個(gè)經(jīng)典指標(biāo)因其有診斷、預(yù)后、預(yù)測(cè)意義，現(xiàn)已被有條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)常規(guī)檢測(cè)^[28]。

染色體1p/19q共缺失見(jiàn)于約0%～10%的星形細(xì)胞瘤、21%～59%的少突星形細(xì)胞瘤及39%～70%的少突膠質(zhì)瘤^[29]。1p/19q共缺失腫瘤具有同等組織病理下更好的預(yù)后。雖然有1p/19q共缺失的腫瘤侵襲能力是否比無(wú)共缺失者低這一點(diǎn)尚無(wú)定論，但前者確實(shí)對(duì)放療和烷化劑化療更加敏感。EORTC2695和RTOG9402試驗(yàn)^[30,31]評(píng)估了放療前或放療后實(shí)施PCV方案化療，發(fā)現(xiàn)將PCV聯(lián)合輔助放療可提高生存期，但在具有1p19q共缺失的亞組中，只在6年以后的隨訪中明顯體現(xiàn)出優(yōu)勢(shì)。因此，1p19q同時(shí)具有預(yù)后和預(yù)測(cè)作用，這將在一定程度上影響治療方案的選擇。

MGMT能將DNA分子中鳥(niǎo)氨酸O⁶位置上的烷基移除，從而起到修復(fù)洛莫司汀、TMZ等烷化劑損傷的作用。MGMT啟動(dòng)子甲基化會(huì)導(dǎo)致該基因的沉默，減少M(fèi)GMT蛋白產(chǎn)物的濃度，從而失去上述功能。MGMT啟動(dòng)子甲基化在低級(jí)別膠質(zhì)瘤中的發(fā)生率在各研究報(bào)道中差異較大(47.5%～92.6%)^[32]。目前，多項(xiàng)研究已明確MGMT啟動(dòng)子甲基化陽(yáng)性的高級(jí)別膠質(zhì)瘤患者對(duì)TMZ化療更為敏感，且可作為一個(gè)預(yù)測(cè)指標(biāo)和獨(dú)立的預(yù)后指標(biāo)^[32,33]。而這一結(jié)論對(duì)于低級(jí)別膠質(zhì)瘤患者是否同樣適用，目前尚未達(dá)成共識(shí)。大多研究表明^{[10,11,13,17,34,35,36]}，MGMT啟動(dòng)子甲基化陽(yáng)性的低級(jí)別膠質(zhì)瘤患者有更長(zhǎng)的生存時(shí)間，但對(duì)TMZ是否更為敏感目前尚無(wú)定論。

IDH催化由異檸檬酸酶轉(zhuǎn)化為α-酮戊二酸的氧化脫羧反應(yīng)。IDH1突變見(jiàn)于約74%(0%～88%)的星形細(xì)胞瘤、80%(50%～100%)的少突星形細(xì)胞瘤以及76%(67%～84%)的少突膠質(zhì)瘤^[4]。而IDH2突變?cè)诘图?jí)別膠質(zhì)瘤中的發(fā)生率則更低。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明^{[16,34,37,38]}，IDH突變是提示低級(jí)別膠質(zhì)瘤患者較好預(yù)后的指標(biāo)。IDH1突變腦膠質(zhì)瘤的中位生存時(shí)間是IDH1野生型者的2～10倍。但和MGMT啟動(dòng)子甲基化一樣，IDH突變患者是否對(duì)TMZ化療更敏感仍未得到一致結(jié)論。有研究認(rèn)為，IDH突變可增加低級(jí)別膠質(zhì)瘤對(duì)化療的敏感性；而另有研究得到相反的結(jié)果，并認(rèn)為IDH突變的低級(jí)別膠質(zhì)瘤具有更高的惡性進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)^[16,17,37]。上述爭(zhēng)議提示可能還有其他未被發(fā)現(xiàn)的分子指標(biāo)作為混雜因素，且其預(yù)測(cè)作用或可超過(guò)IDH。此外，IDH狀態(tài)具有非常重要的診斷價(jià)值，尤其在識(shí)別彌漫性膠質(zhì)瘤和對(duì)反應(yīng)性膠質(zhì)增生及其他IDH野生型腫瘤實(shí)體的鑒別診斷中^[28]。

前面所述的3種基因突變并非相互獨(dú)立。例如，IDH突變的腫瘤一般會(huì)伴有MGMT啟動(dòng)子甲基化；1p19q共缺失的腫瘤往往都有IDH突變等。在2016年《Lancet Oncology》雜志上，EORTC22033/26033試驗(yàn)公布了其最終研究成果^[39]：對(duì)于IDH突變且1p/19q無(wú)共缺失的患者，單純放療的無(wú)進(jìn)展生存期明顯優(yōu)于單純TMZ化療的患者，且在對(duì)患者的遠(yuǎn)期認(rèn)知功能障礙方面也無(wú)明顯差異。對(duì)于IDH突變且1p/19q共缺失的患者，以及IDH野生型患者，單純放療與單純TMZ化療的無(wú)進(jìn)展生存期均無(wú)明顯差異。因此，該文章并未得出支持單純TMZ化療的結(jié)果。然而，該試驗(yàn)結(jié)果只有IDH突變和1p/19q共缺失這2種分子病理指標(biāo)，其他分子病理指標(biāo)，如MGMT、TERT、ATRX等尚未納入結(jié)局分析，故低級(jí)別膠質(zhì)瘤術(shù)后放、化療的選擇和時(shí)間安排上仍需更多、更高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)以及更廣泛的分子分型研究。上述3種分子指標(biāo)也應(yīng)加入到低級(jí)別膠質(zhì)瘤輔助治療決策的研究。重要的是，特定治療的決策一定是根據(jù)患者的組織病理分類、分子分型、腫瘤位置、放療靶體積以及因放化療毒性所引起的不良反應(yīng)等^[28]。值得關(guān)注的是，2015年6月在《New England Journal of Medicine》上報(bào)道的由美國(guó)梅奧診所、加州大學(xué)洛杉磯分校和腫瘤基因組圖譜計(jì)劃進(jìn)行的1 087例膠質(zhì)瘤分子病理學(xué)檢測(cè)^[40]，以及2016年1月在《Cell》上報(bào)道的來(lái)自哥倫比亞大學(xué)醫(yī)學(xué)中心、巴西圣保羅大學(xué)和美國(guó)德克薩斯大學(xué)關(guān)于神經(jīng)膠質(zhì)瘤遺傳特征分類的大型跨國(guó)研究^[41]。這些研究指出分子指標(biāo)對(duì)于膠質(zhì)瘤的精確診斷和明確預(yù)后的價(jià)值，遺憾的是未能完成對(duì)治療預(yù)測(cè)的深入分析。

綜上所述，目前低級(jí)別膠質(zhì)瘤輔助化療可明確改善部分特定患者的療效，在低級(jí)別膠質(zhì)瘤的綜合治療中已占有一定席位。最前沿的學(xué)界進(jìn)展及循證醫(yī)學(xué)證據(jù)給予我們的指導(dǎo)是：(1)臨床方面：在綜合考慮輔助化療可能存在的療效與安全性的情況下，行1p/19q缺失、MGMT啟動(dòng)子甲基化、IDH突變、TERT、ATRX等分子分型，對(duì)于可收益患者采用包含輔助化療的個(gè)體化治療方案。(2)科研方面：開(kāi)展更大樣本量的前瞻性臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。評(píng)價(jià)內(nèi)容包括藥物、劑量、方案之間的比較；與放療聯(lián)合應(yīng)用和時(shí)間順序的比較；更重要的是，可預(yù)測(cè)化療敏感性的分子指標(biāo)的全基因探索等，以重復(fù)觀察和評(píng)價(jià)低級(jí)別膠質(zhì)瘤患者輔助化療的利弊。

參考文獻(xiàn)略