劉昌偉 教授

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院血管外科主任

北京醫(yī)師協(xié)會血管外科專科醫(yī)師分會會長

《血管與腔內(nèi)血管外科雜志》主編

摘要：急性缺血性腦卒中的血管再通治療是近些年來的研究熱點，大量證據(jù)表明及時開通閉塞的病灶血管能夠明顯改善缺血性卒中患者的預(yù)后。隨著影像學(xué)及介入治療技術(shù)的進步，新的血管再通技術(shù)不斷涌現(xiàn)。本文對血管再通技術(shù)在缺血性腦卒中的治療現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢進行簡要綜述。

關(guān)鍵詞：急性缺血性腦卒中；血管再通；頸動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)

缺血性腦卒中是嚴重威脅人類健康的疾病，由于其高患病率、高致殘率，給患者、家庭及社會造成巨大負擔(dān)。雖然抗血小板聚集和抗凝藥物的使用大大改善了缺血性腦卒中的預(yù)后，但是由于其并不能直接開通病灶血管，仍有許多患者藥物治療無效。特別是對于血管嚴重狹窄或者閉塞的患者，治療效果更差。因此，如何及時開通病灶血管，及時挽救瀕臨梗死的腦組織，成為目前缺血性腦卒中治療的熱點。本文針對缺血性腦卒中的血管開通方法作一簡要介紹。

1靜脈溶栓

靜脈溶栓已被循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證明為缺血性腦卒中急性期的主要治療手段。缺血性腦卒中急性病灶周圍存在瀕臨梗死的腦組織及所謂的缺血半暗帶，及時的靜脈溶栓有可能開放閉塞血管并恢復(fù)血流，從而挽救這部分處于可逆性損傷狀態(tài)的腦組織[1]。1995 年發(fā)表的 NINDS 研究首次證實[2]，起病 3 h 內(nèi)使用重組人組織型纖溶酶激活物（rt-PA）進行靜脈溶栓，是治療急性缺血性腦卒中的有效方法。試驗證實，靜脈 rt-PA 溶栓盡管增加了出血風(fēng)險（溶栓組 6.4%，安慰劑組0.6%），但并沒有增加死亡率，且 3 個月時預(yù)后栓，良好的比例顯著增加（rt-PA 組39%，安慰劑組 26%）。2008 年，ECASS III 研究進一步驗證急性缺血性腦卒中起病后 3.0~4.5 h rt-PA 溶栓可使患者獲益。該研究入組患者 821例，結(jié)果顯示溶栓治療組較對照組增加 30% 的預(yù)后良好機會。目前指南中建議缺血性卒中靜脈溶栓時間窗可以放寬到 4.5 h，但不斷有研究在繼續(xù)探索，試圖擴展溶栓的時間窗。新的MRI 技術(shù)，如彌散和灌注顯像，能夠幫助篩選顱內(nèi)是否存在缺血半暗帶，使患者從靜脈溶栓中獲益。2012年發(fā)表的 IST-3 試驗提示，發(fā)病 6 h 內(nèi)靜脈 rt-PA 溶栓可以改善功能預(yù)后，但這一結(jié)論仍需要進一步試驗驗證。

2動脈溶栓

動脈溶栓的治療證據(jù)主要來源于兩個隨機對照研究。首先是 PROACT II 試驗 [4]，該試驗共入組 180 例大腦中動脈（MCA）閉塞的患者，隨機分為動脈溶栓組及安慰劑組，6 h 內(nèi)動脈給藥。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，動脈溶栓組血管再通率達到 66%，較對照組顯著提高；3 個月后達到良好預(yù)后的病例有 40%。Melt 試驗同樣是隨機對照研究，共入組 114例患者，3 個月達到良好預(yù)后者有 49.1%。2 個試驗驗證動脈溶栓的有效性，因此 AHA/ASA 指南推薦，發(fā)病 6 h 內(nèi)合并大腦中動脈閉塞且不宜行靜脈溶栓的患者可以動脈溶栓；對于椎基底動脈系統(tǒng)，血栓時間窗可適當延長。動脈溶栓直接將溶栓藥物通過導(dǎo)管注射至血管閉塞處，明顯提高局部藥物濃度，從而增加溶栓效果。同時，實時造影發(fā)現(xiàn)血管再通后及時停止溶栓藥物注射，在藥物用量減少基礎(chǔ)上達到良好的血管再通效果。但動脈溶栓相對靜脈溶栓出血風(fēng)險高，且需要神經(jīng)介入醫(yī)生配合，存在穿刺點并發(fā)癥的可能，這也在一定程度上限制了其使用。

3動靜脈聯(lián)合溶栓

靜脈溶栓可迅速及時地使藥物通過全身循環(huán)作用于血栓但局部難以達到較高的藥物濃度，頸內(nèi)動脈和大腦中動脈主干閉塞的再通率低。動脈溶栓術(shù)前準備相對耗時，且難以改善整個腦血流的高凝狀態(tài)。把兩者結(jié)合起來理論上能夠發(fā)揮兩種治療方式的優(yōu)勢，獲得較好的血管通率和臨床效果。因此，聯(lián)合靜脈注射 rt-PA 治療，使溶栓盡快啟動，隨后局部動脈注射 rt-PA 或取栓的研究還在進行中。遺憾的是，有關(guān)動靜脈聯(lián)合溶栓的試驗在研究設(shè)計、樣本量大小、類型及溶栓藥物的劑量上都不一致，從而無法得出可靠的結(jié)論 [6-7] 。EMSBT（emergency management of stroke bridging trial）試驗 [8] 回顧性分析了20 例嚴重缺血性腦卒中患者，3 h 內(nèi)同時接受靜脈和動脈溶栓，隨訪發(fā)現(xiàn) 50% 的患者達到良好預(yù)后。IMS-I 試驗共入組 80 名聯(lián)合動靜脈溶栓的卒中患者，結(jié)果表明動靜脈聯(lián)合溶栓治療并不增加顱內(nèi)出血風(fēng)險及死亡率，患者臨床轉(zhuǎn)歸亦明顯優(yōu)于 NINDS 試驗中的安慰劑對照組 [9]。Rha和 Saver[10]的 Meta 分析中，動靜脈聯(lián)合溶栓的血管再通率為 67.5%，明顯高于單純靜脈溶栓。盡管目前證據(jù)尚不充分，但是這些數(shù)據(jù)提示聯(lián)合治療可以改善功能預(yù)后，并且沒有增加并發(fā)癥的發(fā)生率和致死率。

4血管內(nèi)機械輔助技術(shù)

無論是靜脈還是動脈溶栓，都面臨治療時間窗短、再通比例低、再出血率高等問題，因此采用一些機械裝置輔助處理血栓成為新的研究方向。

4.1 機械輔助取栓

機械輔助取栓是近幾年新興的技術(shù)，主要是利用特殊裝置直接從顱內(nèi)血管中取出血栓塊。其能夠?qū)崿F(xiàn)快速血管再通，可更加有效地處理藥物無法溶解的栓子。機械取栓可以減少甚至不用溶栓藥物，從而減少顱內(nèi)出血的風(fēng)險，并成為有溶栓禁忌患者的主要選擇。目前，指南推薦對謹慎選擇的發(fā)病時間在 8 h 以內(nèi)的嚴重卒中患者（后循環(huán)可酌情延長至 24 h），有經(jīng)驗的神經(jīng)介入醫(yī)師可以施行血管內(nèi)機械開通治療。目前，美國食品與藥物管理局（FDA）批準 4 種顱內(nèi)栓子取出裝置，分別是 Merci、Penumbra、Solitaire FR 和 Trevo 取栓系統(tǒng)。

4.1.1 Merci 取栓系統(tǒng)

Merci 取栓系統(tǒng)是最早獲得美國 FDA 批準的可用于急性缺血性卒中患者的機械性血栓清除裝置。MERCI 臨床試驗[11]對 Merci 取栓器治療急性缺血性卒中的可行性和有效性進行了研究，試驗入組 141 例發(fā)病 8 h 內(nèi)的患者，影像學(xué)發(fā)現(xiàn)存在大腦中動脈、頸內(nèi)動脈或椎基底動脈閉塞，經(jīng)血管造影和靜脈肝素抗凝后，使用 Merci 取栓器治療。結(jié)果表明，機械溶栓治療組血管再通率為 48%，顱內(nèi)出血發(fā)生率為 7.8%，器械相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率為 7.1%，血管再通患者 90 天時神經(jīng)功能預(yù)后良好的患者比例顯著高于血管未能再通者（46％ vs 10%），病死率也顯著降低（32% vs 54%）。另有研究發(fā)現(xiàn)[12]，在急性頸內(nèi)動脈末端閉塞患者中，比較動脈溶栓聯(lián)合 Merci 取栓器治療與單獨動脈溶栓或機械取栓的療效，動脈溶栓的血管再通率僅為17.6%，機械取栓治療者血管再通率為 46.2%，聯(lián)合治療者則高達 85.7%，而且機械取栓聯(lián)合動脈溶栓的療效優(yōu)于任何一種單一治療方式。

4.1.2 Penumbra 取栓系統(tǒng)

Penumbra 取栓系統(tǒng)于 2008 年獲得美國 FDA 批準，其通過 2 種方式清除栓子，一是用分離器碎栓，而后從再灌注導(dǎo)管吸出；二是以球囊導(dǎo)管暫時阻血流，取栓環(huán)直接取出栓子。Penumbra 系統(tǒng)的使用大大提高了閉塞血管開通率，其安全性和有效性得到了試驗數(shù)據(jù)的支持。Bose 等[13]對 23 例發(fā)病 8 h 內(nèi)的重度缺性卒中患者使用Penumbra 系統(tǒng)，血管再通率為 100%。在 30 天隨訪時，45%患者預(yù)后良好，死亡率為 46%，遠低于研究者的預(yù)期。為進一步證實其有效性，McDougall 等[14]在 125 例發(fā)病 8 h 內(nèi)的急性缺血性卒中患者中進行了一項前瞻性研究，結(jié)果表明，采用 Penumbra 系統(tǒng)治療的血管再通率為82%，出血并發(fā)癥發(fā)生率為 11%；與血管未再通者相比，血管再通者隨訪 90 天時的臨床和神經(jīng)功能轉(zhuǎn)歸顯著較好，且病死率顯著較低。

4.1.3 Solitaire 血管再通系統(tǒng)

Solitaire 血管再通系統(tǒng)是一種可以完全回收的自膨式支架系統(tǒng)，其首先在閉塞部位放置一個支架覆蓋整個血栓，支架徑向支撐力可以向血管壁擠壓血栓，直接形成向遠端供血的通道。此時可以注射溶栓藥物或完成其他操作，維持一定時間后再撤出支架，避免術(shù)后的強化抗血小板治療，從而減少出血風(fēng)險，同時也避免了支架內(nèi)血栓形成的風(fēng)險。有學(xué)者比較了 Solitaire 血管再通系統(tǒng)與 Merci 取栓系統(tǒng)在急性缺血性腦卒中的治療效果[15]，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Solitaire 組血管開通率為93.5%，Merci 組開通率為 75%；術(shù)后 90 天內(nèi)臨床好轉(zhuǎn)率，Solitaire 組為69%，Merci 組為 35%；顱內(nèi)出血率 Solitaire 組為 0%，Merci 組為 15%。該研究表明，支架取栓明顯優(yōu)于 Merci 取栓。最近發(fā)表的一項多中心、隨機、雙盲試驗（SWIFT 研究）[16]比較了 Solitaire 支架與 Merci裝置在急性卒中患者中的療效，89 例 Solitaire 支架治療患者和 55 例 Merci 取栓治療患者的血管開通率分別為 58.8%和 24.1%；使Solitaire 支架組患者較少發(fā)生癥狀性腦出血，3 個月后的預(yù)后更好。該試驗充分顯示，Solitaire 血管再通系統(tǒng)治療效果優(yōu)于 Merci 取栓系統(tǒng)。

4.1.4 Trevo 取栓系統(tǒng)

Trevo 取栓系統(tǒng)同樣屬于支架型取栓器，其能將血塊收集到支架上，操作者可將支架連同血塊一起拉離血管，達到開通血管的目的。TREVO2 研究（thrombectomy revascularization of large vessel occlusion）共入組 178 例急性缺血性腦卒中病例，隨機分為 Trevo 治療組和Merci 治療組，結(jié)果 Trevo 組血管再通率達到 86%，90 天預(yù)后良好的比例達到 40%，均顯著高于 Merci （60%，22%）[17]。目前指南也推薦，相對于老一代的 Merci 取栓系統(tǒng)，Trevo支架型取栓系統(tǒng)能夠取得更好的治療效果。

4.2 機械輔助溶栓

4.2.1 超聲輔助溶栓

通過特殊儀器創(chuàng)造血管內(nèi)超聲波振動的微環(huán)境以促進溶栓。Mahon 等[18]對 14 例患者評估經(jīng)超聲微導(dǎo)管給予rt-PA 的效果，結(jié)果提示 1 h 內(nèi)有 8 位獲得血管再通，且無任何導(dǎo)管并發(fā)癥。在 IMS II 試驗中[19]，超聲組再通率（73%）高于無超聲組的再通率（56%）。

4.2.2 激光溶栓術(shù)

其原理是通過激光裝置將能量傳遞給血栓，血栓吸收能量使血色素分子和鄰近的水分子蒸發(fā)，產(chǎn)生的蒸汽泡膨脹產(chǎn)生沖擊波，將血栓粉碎至微小顆粒，使其順利通過微循環(huán)，從而使閉塞血管再通。Berlis 等[20]利用激光溶栓術(shù)為 34 例患者實施溶栓，結(jié)果再通率為 41%（14/34），再出血率為 5.9%（2/34），手術(shù)并發(fā)癥率為 2.9%（1/34）。目前，激光溶栓術(shù)仍處于早期臨床試驗階段，盡管取得了一定療效，但在如何減少對周圍血管損傷以及選擇最佳激光強度等方面，仍需要進一步研究。

5血管成形術(shù)與支架

5.1 顱內(nèi)段血管成形與支架

近年來，越來越多的學(xué)者開始嘗試在動脈溶栓或血栓抽吸的基礎(chǔ)上完成顱內(nèi)動脈成形或支架植入，從而開通閉塞血管，達到恢復(fù)卒中區(qū)域血流的目的。一項回顧性研究[21]總結(jié)了 19 例成功運用球囊支架的病例，所有支架僅在其他再通治療無效后作為急救措施使用，療效顯著。SARIS（stent-assisted recanalization in acute ischemic stroke）試驗[22]表明，直接在堵塞的罪犯血管內(nèi)放置支架能夠有效地恢復(fù)顱內(nèi)血流。該試驗入組 20 例靜脈溶栓禁忌或無效患者，均達到技術(shù)成功，顱內(nèi)出血發(fā)生率為 5%，60% 的患者預(yù)后良好。

5.2 顱外段血管成形與支架

顱外段頸動脈或椎動脈支架通常用于缺血性卒中的預(yù)防。但是，如果卒中的原因是由于顱外段頸動脈或椎動脈重度狹窄或夾層，頸動脈狹窄阻礙了處理顱內(nèi)血栓，那么就有緊急頸動脈或椎動脈支架的指征。盡管目前沒有完全前瞻、隨機的對照研究驗證急性卒中患者行緊急頸動脈支架的有效性和安全性，但一些小樣本的病例回顧報道其得到了較好的結(jié)果。Nedeltchev 等[23]報道了 25 例急性頸動脈閉塞患者給予頸動脈支架輔助動脈溶栓治療，與 31 例藥物保守治療患者對比，支架組的非致殘率顯著高于藥物保守治療組（56% vs 26%）。Jovin 等[24]對 25 例急性頸內(nèi)動脈閉塞患者開展頸動脈支架輔助其他血管開通治療，技術(shù)的成功率達到 92%（23/25）。Imai 等[25]回顧性分析該中心收治的 12 例急診頸動脈支架病例，提出急診頸動脈支架能夠改善患者的神經(jīng)功能，提高遠期生活質(zhì)量。

6頸動脈內(nèi)膜剝脫

2013 年 AHA、ASA 指南 [26]仍認為頸動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)（CEA）主要用于缺血性卒中的 2 級預(yù)防，其對急性卒中、進展性卒中的治療效果并沒有明確證據(jù)。腦梗急性期不建議行 CEA，否則易導(dǎo)致出血性腦卒中，增加死亡風(fēng)險。一般建議急性卒中后 4~6 周手術(shù)較為安全。同時指南認為，短暫性腦缺血（TIA）發(fā)作后 2 周內(nèi)手術(shù)并不增加圍手術(shù)期風(fēng)險；對于癥狀性不穩(wěn)定斑塊，推薦于 2 周內(nèi)手術(shù)。然而，很多學(xué)者并不滿足這一觀點。他們認為 CEA風(fēng)險需要與藥物保守治療再發(fā)腦卒中的風(fēng)險相權(quán)衡。文獻統(tǒng)計[27]，TIA 后 2 天內(nèi)再發(fā)卒中的幾率為 5%，7 天內(nèi)達到 10%，14 天甚至可以達到 25%。因此對于 TIA 及癥狀穩(wěn)定的小卒中，越來越多的文獻支持早期 CEA。有學(xué)者系統(tǒng)分析了 1980 年至 2008 年發(fā)表的所有 CEA 與手術(shù)時間關(guān)系的文章[28]，得出結(jié)論，對于神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀穩(wěn)定 TIA 或小卒中患者，一周內(nèi)行 CEA 是安全的；而對不穩(wěn)定卒中，手術(shù)風(fēng)險增加。該文指出，癥狀波動或進行性加重需要評估的卒中，早期手術(shù)并發(fā)癥率達到 20.2%。因此，對于癥狀不穩(wěn)定的卒中需要慎重。Str?mberg 等[29]總結(jié)了 2 596 例癥狀性頸動脈狹窄患者，并按手術(shù)間隔時間分為 0~2 天、3~7 天、8~14 天、2周以上 4 個組，分別統(tǒng)計神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥率。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，2 天內(nèi) CEA 卒中及死亡發(fā)生率達到 11.5%，較其余組別顯著性增加。作者認為 3~14 天內(nèi)行 CEA 是安全的，0~2 天則增加圍手術(shù)期腦梗危險，這可能與腦血管狹窄后大腦對缺血耐受性降低、斑塊不穩(wěn)定有關(guān)。然而，有學(xué)者做了類似的研究[30]，共總結(jié)了 475 例癥狀性 CEA 患者，發(fā)現(xiàn)0~2 天組別的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率較其他組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。同樣，Rantner 等[31]總結(jié)了 761 例患者，其 0~2 天內(nèi)手術(shù)并沒有增加圍手術(shù)期并發(fā)癥率。但需要注意，上述總結(jié)的病例大都是癥狀穩(wěn)定的卒中；對于癥狀不穩(wěn)定的缺血性卒中患者，圍手術(shù)期風(fēng)險大大增加。有文獻[32]報道對這部分患者早期行 CEA，術(shù)后新發(fā)卒中率達到 27.3%。

但考慮到癥狀不穩(wěn)定的卒中自然病程相對不樂觀，其死亡率達到 14%~18%，致殘率達到 31%~71％[33]，仍然有很多學(xué)者認為早期行 CEA 能夠改善預(yù)后。Leseche 等[34]對27 名不穩(wěn)定性卒中患者行 CEA，平均間隔時間 6 天，結(jié)果未發(fā)生圍手術(shù)期卒中及死亡事件，術(shù)后所有患者均達到良好預(yù)后。作者認為，在設(shè)施、人員配置齊備的卒中治療中心選擇合適的不穩(wěn)定性卒中患者早期行 CEA，也能取得良好的效果。綜上所述，提高缺血性腦卒中患者的血管再通率，有利于改善患者預(yù)后。但是目前在各種血管再通的方法中，僅有患者在發(fā)病后 4.5 h 的靜脈 rt-PA 溶栓獲得了高質(zhì)量的臨床試驗支持，其他再通療法尚需要進一步臨床資料驗證。作為臨床工作者，應(yīng)該在提高靜脈溶栓治療的比例和有效率的同時，對靜脈溶栓的禁忌或者無效的腦血管閉塞患者，探索包括血管腔內(nèi)治療在內(nèi)的其他血流重建的途徑。