今天是2017年11月22日

農(nóng)歷十月初五

醫(yī)麥客：改進(jìn)CAR-T以期降低高復(fù)發(fā)率

2017年11月22日/醫(yī)麥客 eMedClub/--近日，斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院和美國國家癌癥研究所(NCI)在權(quán)威學(xué)術(shù)期刊《Nature Medicine》上公開報告了anti-CD22 CAR-T治療復(fù)發(fā)B-ALL患者的I期臨床試驗結(jié)果，證明了除CD19之外的針對B細(xì)胞惡性腫瘤的又一有效靶點(diǎn)。

圖片來源 Nature

目前，全球已有兩款CAR-T藥物(諾華的Kymriah和Gilead(Kite)的Yescarta)獲批上市。CD19作為CAR-T治療靶點(diǎn)中的當(dāng)家花旦，在B細(xì)胞惡性腫瘤(包括B-ALL和B-NHL)中的重量級地位已然是無可撼動，以CD19為靶點(diǎn)的CAR-T療法更是業(yè)界公認(rèn)的B細(xì)胞惡性腫瘤的完美解決方案。

但癌細(xì)胞的狡猾程度不容小覷，正所謂“上有政策、下有對策”。一些原本表達(dá)CD19的癌細(xì)胞，會在CAR-T療法的壓力下，轉(zhuǎn)而表達(dá)CD22蛋白。

舉個例子來說：此前在一項名為PLAT-02的臨床試驗里，高達(dá)93%的復(fù)發(fā)或難治性ALL患者在接受anti-CD19 CAR-T細(xì)胞治療后，出現(xiàn)了良好的緩解。但最終50%的的患者都復(fù)發(fā)了。在PLAT-02中，CAR-T細(xì)胞識別和靶向由大多數(shù)B細(xì)胞前體急性淋巴細(xì)胞白血病所表達(dá)的CD19蛋白。然而，研究人員發(fā)現(xiàn)在一些復(fù)發(fā)的白血病患者中，卻不存在CD19蛋白的表達(dá)，而是表達(dá)CD22蛋白。

2017年11月20日，斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院和美國國家癌癥研究所(NCI)在權(quán)威學(xué)術(shù)期刊《Nature Medicine》上公開報告了anti-CD22 CAR-T治療復(fù)發(fā)B-ALL患者的I期臨床試驗結(jié)果。

入組臨床試驗的21位患者(圖片來源 Nature)

入組臨床試驗的21位B-ALL患者(包括成人和兒童，中位年齡為19歲，7歲-30歲)中有15位曾經(jīng)復(fù)發(fā)，或者未能對靶向CD19 的CAR T細(xì)胞治療作出反應(yīng)，其中有10位患者曾接受過靶向CD19的治療但產(chǎn)生抗性。

anti-CD22 CAR構(gòu)建體示意圖以及CD22-CAR T細(xì)胞擴(kuò)增情況(第14天達(dá)到高峰)(圖片來源 Nature)

結(jié)果發(fā)現(xiàn)：6名接受最低劑量anti-CD22 CAR-T治療的患者中有1人達(dá)到了完全緩解；15名接受較高劑量anti-CD22 CAR-T治療的患者中有11人獲得完全緩解，CR達(dá)到73%，中位緩解時間為6個月，其中有3人分別在接受治療后的第6、9和21個月依舊保持完全緩解。此外，患者對這一療法的耐受性良好。

臨床試驗結(jié)果(圖片來源 Nature)

完全緩解率CR為57%，n=12/21(圖片來源 Nature)

(13號患者)PET掃描：從治療前的疾病進(jìn)展到治療后的完全緩解(圖片來源 Nature)

總而言之，這項研究表明CD19不是CAR T細(xì)胞針對B細(xì)胞惡性腫瘤的唯一有效靶標(biāo)，并且提出了類似有效的CAR的應(yīng)用前景。雖然針對B細(xì)胞惡性腫瘤的CAR-T療法還有CD20-CAR、κ-CAR、CD138-CAR，但是沒有一個表現(xiàn)出完全緩解率> 50％的臨床結(jié)果。

Crystal Mackall(圖片來源 supportlpch.org)

然而事實(shí)并不總是盡如人意，斯坦福大學(xué)癌癥研究所副主任兼帕克癌癥免疫治療研究所所長Crystal Mackall博士在一份聲明中表示：“anti-CD22 CAR-T細(xì)胞療法在這次I 期臨床試驗中顯示出高水平的抗癌活性，但它的復(fù)發(fā)率也很高。”

7例患者的復(fù)發(fā)與CD22表面表達(dá)減少有關(guān)(圖片來源 Nature)

在達(dá)到CR的12名患者中，3人在第6、9和21個月依舊保持完全緩解，而8例患者接受治療后1.5-12個月(中位數(shù)，6個月)復(fù)發(fā)，其中7例患者的復(fù)發(fā)與CD22表面表達(dá)減少有關(guān)。

這里提供的數(shù)據(jù)表明復(fù)發(fā)患者的CD22位點(diǎn)密度降低而不是完全喪失表面表達(dá)，這說明靶向CD22的CAR-T療法對于復(fù)發(fā)的B-ALL患者有一定的治療意義。當(dāng)然這種情況并不是CD22-CAR特有的，而是反映了在CARs之間觀察到的模式，這表明，相對于激活天然T細(xì)胞受體，也需要增加目標(biāo)抗原水平。

anti-CD19CD22-CAR(圖片來源 Nature)

基于CD19抗原丟失或CD19靶向免疫治療后的下調(diào)和細(xì)胞表面CD22表達(dá)減少導(dǎo)致CAR治療后復(fù)發(fā)的明確證據(jù)，研究人員建議，同時對多種抗原進(jìn)行靶向治療可以減少腫瘤通過抗原損失逃脫的可能性。在這篇論文中，他們證實(shí)了雙特異性anti-CD19CD22-CAR在小鼠中的生物活性。

CD19-CAR、CD22-CAR以及雙特異性CAR(圖片來源 Nature)

基于有希望的實(shí)驗結(jié)果，該研究團(tuán)隊開發(fā)了一種同時靶向CD19和CD22的CAR，目前正在進(jìn)行臨床試驗。

而就在最近，西雅圖兒童醫(yī)院也宣布啟動了一項全新的CAR-T療法試驗，治療CD19與CD22陽性的復(fù)發(fā)或難治性急性淋巴性白血病(ALL)。他們同樣意識到了，一些原本表達(dá)CD19的癌細(xì)胞，會在CAR-T療法的壓力下，轉(zhuǎn)而表達(dá)CD22蛋白。而雙特異性CAR-T則能雙管齊下，同時靶向CD19與CD22。即便癌細(xì)胞產(chǎn)生了逃避機(jī)制，這款療法也能及時調(diào)轉(zhuǎn)目標(biāo)，對癌細(xì)胞進(jìn)行持續(xù)攻擊。

Autolus公司的AUTO3(同時靶向CD19和CD22的CAR-T療法)針對兒童急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)以及彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)的I / II期研究也正在進(jìn)行中。

另外，值得一提的是，我國CAR-T研究領(lǐng)域也有相關(guān)進(jìn)展，由河北森朗生物科技有限公司研發(fā)成功的CD19+CD22雙靶點(diǎn)CAR-T技術(shù)在河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院成功救治22歲白血病青年。這是全國首次采用CD19+CD22雙靶點(diǎn)CAR-T技術(shù)進(jìn)行臨床研究的成功案例，它的成功再次證明具有百變特性的CAR-T治療技術(shù)必將成為眾多惡性腫瘤患者的福音。

參考出處：

doi:10.1038/nm.4441

http://scopeblog./2017/11/20/new-target-for-car-t-cell-leukemia-therapy-gives-hope-to-researchers-at-stanford-nci/

http://med./news/all-news/2017/11/clinical-trial-suggests-new-cell-therapy-for-relapsed-leukemia-patients.html

醫(yī)麥數(shù)據(jù) 最新CAR-T資訊在這里 小程序

  醫(yī)麥客  丨出品

中國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)新媒體

轉(zhuǎn)載請聯(lián)系：service_tlb@163.com