2015年8月20日，在美國(guó)佐治亞州亞特蘭大的卡特中心召開的新聞發(fā)布會(huì)上，近91歲高齡的美國(guó)前總統(tǒng)吉米·卡特宣布自己確診罹患晚期黑色素瘤，腦中的4個(gè)瘤塊約2毫米大小。

同年12月6日，美國(guó)各大主流媒體紛紛報(bào)道，卡特發(fā)表聲明說，醫(yī)生在給他做完最近一次腦部磁力共振掃瞄后，沒有發(fā)現(xiàn)此前在他大腦中出現(xiàn)的黑色素瘤（melanoma）或新的癌細(xì)胞。而他的治療方案包括靶向放療和免疫抗癌新藥KEYTRUDA 。

Keytruda （pembrolizumab）由美國(guó)默沙東（Merck& Co）公司研制，是在美國(guó)第一個(gè)被批準(zhǔn)的阻斷被稱為PD-1的細(xì)胞通路的藥物。

在我國(guó)，單藥療法和組合療法的臨床試驗(yàn)也在緊鑼密鼓地進(jìn)行，不少醫(yī)院和機(jī)構(gòu)PD-1臨床試驗(yàn)都在招募志愿者，以徹底發(fā)掘該類神奇藥物的最大臨床潛力和價(jià)值，但PD-1抗體藥目前在內(nèi)陸還未獲得上市。

而我國(guó)香港地區(qū)已經(jīng)率先上市了該抗體藥，不少患者選擇去香港治療腫瘤。但是復(fù)雜的診療程序、陌生的地域環(huán)境、對(duì)療效的不確定，加上多數(shù)患者體能不能足以支持他們長(zhǎng)途跋涉，讓很多人原本想要嘗試PD-1免疫療法的人望而卻步。

有人認(rèn)為PD-1抗體藥究是腫瘤患者走投無路的無可奈何，也有人表示它是有藥可醫(yī)的最后希望。

很多病友都會(huì)詢問關(guān)于PD-1的使用事宜。筆者也和很多使用PD-1且取得良好效果的人做過深入交流，為了更好地解決大家的疑惑，下面會(huì)列一列常見的問題，好讓大家以最快的速度了解PD-1。

PD-1是什么，它的起效機(jī)制是怎樣的？

答：PD-1是叫程序性死亡因子-1，是一種重要的免疫抑制分子。PD1抑制劑是免疫檢查點(diǎn)抑制劑的一種。通過實(shí)現(xiàn)對(duì)免疫檢查點(diǎn)的抑制，使得人體自身的免疫系統(tǒng)能夠發(fā)現(xiàn)并攻擊癌細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)治療癌癥的目的。

PD-1目前有哪些藥物？

答：目前主要有keytruda(簡(jiǎn)稱K藥)和opdivo（簡(jiǎn)稱O藥）兩種藥物。由兩家不同的制藥公司生產(chǎn)，原理一樣，效果差不多。整體使用成本基本持平。

藥物對(duì)轉(zhuǎn)移，尤其是腦轉(zhuǎn)移效果怎樣？

答：不同癌種的腦轉(zhuǎn)移的有效率是不同的，而且K藥和O藥的有效率也有區(qū)別。以非小細(xì)胞肺癌為例，K藥的腦轉(zhuǎn)移有效率為12%，O藥的腦轉(zhuǎn)移有效率為7%。

群里有位病友有骨轉(zhuǎn)，胸膜轉(zhuǎn)，淋巴轉(zhuǎn)，腎上腺轉(zhuǎn)，腦轉(zhuǎn)，而且骨轉(zhuǎn)已經(jīng)到脛骨，屬于遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移了，骨痛明顯，不吃止痛藥無法入睡。即便打了骨轉(zhuǎn)針也無濟(jì)于事。用了k藥后，骨痛逐漸緩解，直至最后止痛藥完全停了，癥狀緩解。腦轉(zhuǎn)慢慢也消失了，沒有形成任何癥狀。

藥物如何使用？

答：無論是k藥還是o藥，都是采用靜脈注射也就是打點(diǎn)滴的方式使用。藥買回來后在醫(yī)務(wù)所都能完成注射。

藥物如何運(yùn)送？

答：藥物是水劑，需要在2~8攝氏度的環(huán)境下運(yùn)送。購(gòu)買藥物后需要冷鏈運(yùn)輸。另外，醫(yī)生還會(huì)寫一張醫(yī)生證明，以備海關(guān)查驗(yàn)，也就是說，藥物是可以合法通過海關(guān)的。

藥物使用劑量如何計(jì)算？

答：目前K藥統(tǒng)一劑量為200mg/次（小兒還是按照2mg/kg計(jì)算），O藥除了霍奇金淋巴瘤和頭頸癌按照3mg/kg計(jì)算外，也統(tǒng)一劑量為240mg/次。以上述位病友使用的O藥為例，標(biāo)準(zhǔn)劑量是每公斤體重3毫克。他體重60千克，所以標(biāo)準(zhǔn)劑量就是180毫克。但是因?yàn)槊恐幬锏暮渴?00毫克，買兩支就太多了，所以每次都是使用兩支，也就是200毫克就可以了。使用頻率要求是每?jī)芍茏⑸湟淮?。但他沒有按照這個(gè)頻率去打，他6針足足打了小半年。事實(shí)證明，如果病人對(duì)這個(gè)藥是敏感的，降低劑量，拉長(zhǎng)間隔都是沒有問題的。但如果病人對(duì)這藥不敏感，天天打也不見得有效。

藥物價(jià)錢多少？

答：O藥的價(jià)錢?，F(xiàn)在每針是不到二萬人民幣，每針是100毫克。所以總體上講，藥物在降價(jià)。這個(gè)藥很奇怪，在香港藥房里價(jià)錢接近5萬，但私家醫(yī)生處反而便宜很多。

藥物針對(duì)哪種癌癥？有效率是多少？

答：目前被FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥有黑色素瘤和非小細(xì)胞肺癌。其中針對(duì)非小細(xì)胞肺癌的整體有效率(不做篩查，盲試)約為20%。但由于這個(gè)藥的起效機(jī)制是激活免疫系統(tǒng)，所以理論上來說，它是目前唯一一種廣譜抗癌藥，所以現(xiàn)在很多胃癌，肝癌甚至血液癌的患者在試用。接觸過以為在香港醫(yī)生那里治療的晚期胃癌的病人，他表示效果很好，達(dá)到完全緩解的程度。

目前被FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥和有效率見下表：

有沒有指標(biāo)可以預(yù)判藥物效果？

答：PDL1是否高表達(dá)是目前預(yù)判藥物效果的唯一指標(biāo)，有研究表明，PDL1高表達(dá)的患者中，藥物起效率超過70%。但是，也有研究表明，PDL1陰性患者也有相當(dāng)一部分是起效的。所以目前絕大多數(shù)患者都是盲試。

除了PD-L1表達(dá)，K藥還有dMMR /MSI-H，O藥有TMB檢測(cè)，可以預(yù)判藥物效果。

怎樣才能用上這個(gè)藥？

答：三個(gè)途徑。第一，自己去香港私家醫(yī)生處購(gòu)買。只需要家屬去就可以了，無需病人親自去.醫(yī)生也不會(huì)負(fù)責(zé)注射和治療；第二，去海外醫(yī)院治療，對(duì)國(guó)內(nèi)人來說其中最方便的當(dāng)然是新加坡泰和國(guó)際醫(yī)院了；第三，加入國(guó)內(nèi)的臨床實(shí)驗(yàn)組，免費(fèi)得到藥物。

藥物有哪些副作用？該怎樣去應(yīng)對(duì)？

答：副作用主要是皮疹和疲勞(累死重感冒的感覺)。最嚴(yán)重的副作用據(jù)說是間質(zhì)性肺炎。如果副作用太厲害，可以采用地塞米松緩解?？偟脕碚f，副作用比靶向藥輕，且病人體質(zhì)越好，副作用就越小。

不良反應(yīng)很多，詳細(xì)見下表。嚴(yán)重的不良反應(yīng)發(fā)生率在3%，主要有間質(zhì)性肺炎和免疫肝臟毒性.不良反應(yīng)的處理原則是：1級(jí)不良反應(yīng)可以不處理。2級(jí)不良反應(yīng)需要對(duì)癥使用激素治療，3/4 級(jí)或治療后無改善的2 級(jí)不良反應(yīng)需暫停用PD-1抑制劑，并予以加大劑量的激素治療。如果出現(xiàn)嚴(yán)重危害患者的不良反應(yīng)，則永久停用PD-1抑制劑。

藥物使用有什么禁忌癥？

答:有器官移植經(jīng)歷的患者禁用。但目前針對(duì)PDL1的藥物馬上就上市了，有器官移植經(jīng)歷的患者可以重點(diǎn)關(guān)注PDL1藥物的上市進(jìn)展。

器官移植患者，本身就有肺炎的患者，本身就有免疫高亢疾?。ㄈ缤达L(fēng)，紅斑狼瘡）的患者不能使用該藥。

與靶向藥的關(guān)系，是否可以與靶向藥聯(lián)用？

答：目前PD1是作為末線藥物出現(xiàn)的，就是說化療和靶向都失敗了才使用PD1。目前很多臨床研究的方向是將PD1與某些靶向藥聯(lián)用，但這更多的是藥廠在商業(yè)利益上的考慮，事實(shí)上，PD1的主要研發(fā)者陳列平教授是不支持這種聯(lián)用的，甚至不支持在使用PD1時(shí)吃中藥。因?yàn)閭€(gè)別中藥成分，如黃芪，會(huì)影響PD1起效。

目前PD1抑制劑已經(jīng)是作為2線藥物使用，而且都已經(jīng)在做1線比對(duì)試驗(yàn)（K藥直接比對(duì)傳統(tǒng)化療，O藥 化療比對(duì)傳統(tǒng)化療）。暫時(shí)沒有足夠的臨床數(shù)據(jù)，支持PD1與靶向藥聯(lián)用。

盲試藥物過程中，如何判斷藥物是否起效？

答：根據(jù)腫瘤標(biāo)志物或者CT檢查結(jié)果。其中腫瘤標(biāo)志物能很快看出藥物是否有效。上述病友ca199很敏感，這個(gè)打下去第三天，指標(biāo)就從4800下降到4000，馬上就判斷藥物有效了。所以在開始盲試藥物之前，最好先找到一個(gè)敏感的標(biāo)志物，并測(cè)定用藥前的數(shù)值。

是否有效，根據(jù)臨床標(biāo)準(zhǔn)判斷疾病是否進(jìn)展。如果疾病無進(jìn)展（腫瘤縮小或維持現(xiàn)狀），則判定有效。

藥物起效后能停藥嗎？

答：上述病友已經(jīng)停藥三個(gè)月以上了，情況一直很穩(wěn)定。美國(guó)前總統(tǒng)卡特也是挺停了藥，也沒見有反復(fù)。臨床實(shí)驗(yàn)中這樣的例子更是多不勝數(shù)。甚至有個(gè)患者在使用了一次后就停藥了，效果照樣剛剛的。究其原因，人的免疫系統(tǒng)是有記憶功能的，藥物刺激起效之后，這個(gè)記憶功能還在，所以不需要持續(xù)用藥。

PD1抑制劑平均起效時(shí)間為1.9個(gè)月（1.3個(gè)月到2.6個(gè)月），一般3個(gè)月后起效，也需要觀察后續(xù)進(jìn)展。原則上，如果沒有出現(xiàn)耐藥或不可耐受的毒副作用是不支持停藥的。但使用多久后停藥需要根據(jù)臨床醫(yī)生判斷。目前最短停藥時(shí)間為用藥半年后，最長(zhǎng)用藥時(shí)間不超過2年。

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