作者：劉鋼（中國社會科學(xué)院哲學(xué)研究所）

癌癥和心腦血管疾病是當(dāng)前人類的兩大恐怖殺手。當(dāng)然，對于制藥界，抗癌和抗心腦血管藥無疑是兩座金礦。世界各大藥企均不遺余力對針對這兩種疾病的新藥非常用心，也取得了相當(dāng)大的療效。例如，癌癥化療的各種新藥就是。由于藥企研發(fā)的前期投入巨大，新藥上市后的價格也讓人卻步。于是便有對傳統(tǒng)藥物“回采”的舉措。

最新研究發(fā)現(xiàn)，傳統(tǒng)的抗凝血劑華法林可以一箭雙雕，既可以用來做抗凝血劑，預(yù)防心腦血管疾病，又可以用來預(yù)防癌癥。挪威流行病學(xué)家通過對過去服用華法林的人進行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)服用這種藥物能減少癌癥發(fā)生的風(fēng)險，這一研究內(nèi)容最近發(fā)表在《JAMA內(nèi)科雜志》上。

說起華法林的抗凝血作用，可謂大名鼎鼎。華法林的主要有效成分為芐丙酮香豆素。說它大名鼎鼎有兩層意思，其一它是一種老藥，效果在目前來看似乎還是不錯，適應(yīng)癥還算比較廣，算是寶刀不老吧。另一層意思是說它缺點也不少，藥物吸收需要好幾天，而且藥效還因人而異，容易與食物（如闊葉類蔬菜）或別藥物起反應(yīng)而降低藥效或使藥效喪失。

同時，每隔一段時間要到醫(yī)院檢查INR（國際標準化比值），基本要使其保持在2.5~3.0之間。如果低于這個值，藥效便沒有發(fā)揮出來，如果高于這個值，就會引起出血。尤其是到醫(yī)院檢查INR值，比較麻煩，有的醫(yī)院無法做。據(jù)信正在開發(fā)一種試紙來檢測INR值。

因此華法林絕對不是理想用藥，比如患者如果再次住院開刀，要先停服華法林而換用肝素系列（heparins），它們是由D-葡糖醛酸和D-氨基葡糖胺組成的一種酸性粘多糖，主要是抗纖維蛋白凝塊。肝素系列的抗凝血劑比華法林貴許多，不過現(xiàn)在的勢頭似乎是要用肝素甚至更高級的抗凝藥把華法林替代下來。

那么現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，華法林又在預(yù)防癌癥方面有了新的作為，是否還要將其替換下來呢？這就是需要思考的問題了。

抗凝血劑華法林的發(fā)現(xiàn)很有戲劇性。話說20世紀初，正值美國的經(jīng)濟大蕭條時期。美國牧場主發(fā)現(xiàn)自己家的牛羊在受到輕微外傷后出血不止，甚至死去。作為重要經(jīng)濟支柱的畜牧業(yè)因此受到重創(chuàng)，當(dāng)?shù)啬撩裆钏绞艿胶艽笥绊憽?/p>

奇怪的是，這些牛羊沒有細菌感染的表現(xiàn)，是什么導(dǎo)致牛羊出血不止？是否吃了什么異常的飼料？牛羊尸體周圍會有一灘沒有凝固的血。這讓牧場主非常害怕。獸醫(yī)和科學(xué)家家便開始對這種現(xiàn)象著手調(diào)查，以便給牧場主一個合理的解釋。

終于一位叫Ed Carlson的牧場主，把一頭死牛、一桶沒有凝固的牛血以及一車過冬用的草木樨干草拿到威斯康星大學(xué)的生物化學(xué)系，懇請研究人員救救他們的牛。

那時牛羊的飼料主要是一種從歐洲引入的叫草木樨（Melilotus officinalis）的植物。草木樨在美國長勢良好，對牛羊是一種絕佳的飼料。不僅如此，它還能增加土壤的氮含量，使土地肥沃。以草木樨為食的牛羊也長勢良好。

草木樨（Melilotus officinalis）

可是這種植物有個缺陷，夏天牛羊吃這種作物的確很理想。可是越冬時草木犀容易長霉的缺點就出來了。秋天是為牲畜儲存越冬飼料的季節(jié)，牧場主不得不把潮濕的草木樨打捆保存，于是潮濕的牧草就成了發(fā)霉的干草。

當(dāng)時，適逢林克（Karl-Paul Link，1901-1978）教授在為威斯康星大學(xué)校友會研究基金會（Wisconsin Alumni Research Foundation，簡稱WARF）做研究，于是他就接受了這個項目。最終，林克教授的研究找到了牛羊暴死的原因。原來，它們是患了所謂的“草木樨病”。林克教授便建議牧場主不要再喂牛羊發(fā)了霉的草木樨干草。

雖然林克拯救了農(nóng)場主的牛，但卻未能發(fā)現(xiàn)草木樨中的“香豆素”（coumarin）有什么用途。在他休假時繼續(xù)思考這個問題并認為，既然可以讓牛羊這類反芻動物七竅出血而亡，也可以用來殺死耗子之類的嚙齒動物，因此“香豆素”在美國就用作耗子藥。

林克（Karl-Paul Link，1901-1978）

林克教授為他的發(fā)現(xiàn)申請了專利，今天所服用的抗凝血藥華法林名稱的來源就是WARF in。這種藥也被戲稱為“耗子藥”，又名“滅鼠靈”。華法林后被藥廠注冊，成為“可嘧啶（Coumadin）”，如美國的杜邦可嘧啶。而林克也由于他對華法林的研究工作于1946年當(dāng)選為美國國家科學(xué)院院士，并于1955和1960年分別獲基礎(chǔ)和臨床研究拉斯克獎（Albert Lasker Award）。

華法林這種“耗子藥”成為人類所用抗凝血藥物，也同樣充滿戲劇性。由于華法林具有抗凝血作用，在1954年被美國FDA批準正式成為臨床用藥。不過普通老百姓對這種“耗子藥”還心存疑慮。

華法林爆得大名是在1955年，美國總統(tǒng)艾森豪威爾突發(fā)心梗，醫(yī)生給他使用了華法林。這無疑是為華法林做了最有效的廣告。從此華法林逐漸被人們所接受，并挽救了無數(shù)人的性命。

華法林主要是用于預(yù)防和治療深靜脈血栓和肺栓塞，也用于心臟瓣膜病和心房纖顫預(yù)防血栓形成，也可以治療心腔內(nèi)血栓。華法林作用原理是通過抑制維生素K依賴的凝血因子(II，VII，IX，X)的活化發(fā)揮抗凝作用，故華法林可以被維生素K拮抗。

作為預(yù)防血栓金標準的藥物華法林，最近又被發(fā)現(xiàn)不僅具有預(yù)防癌癥發(fā)生的作用，而且也具有抑制癌細胞轉(zhuǎn)移的作用。

受體酪氨酸激酶是癌癥靶向治療的經(jīng)典分子靶點。

常見的受體酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)

以表皮細胞生長因子（EGFR）受體酪氨酸激酶抑制劑作用為例，EGFR活化包括EGFR受體與配體結(jié)合，激活受體后EGFR配體發(fā)生二聚化，胞內(nèi)區(qū)酪氨酸激酶相互磷酸化后，磷酸化的的酪氨酸部位與胞內(nèi)信號傳導(dǎo)蛋白結(jié)合，形成信號傳導(dǎo)蛋白復(fù)合物，同時信號傳導(dǎo)蛋白被激活。持續(xù)活化的EGFR通路將向腫瘤細胞內(nèi)傳遞生長、增殖和抗凋亡信號。

研究人員開始考慮華法林是否真正具有降低人類癌癥發(fā)生和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險。挪威國家處方數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)分析了1,256,725份老年患者，其中有92,942人服用華法林。研究發(fā)現(xiàn)，使用華法林可將所有癌癥發(fā)生的風(fēng)險降低16%，前列腺癌風(fēng)險降低31%，肺癌風(fēng)險降低20%，乳腺癌風(fēng)險降低10%。總體來說，服用華法林的人不太可能發(fā)生前列腺癌、肺癌、乳腺癌和結(jié)腸癌。