彤心飛傳是“心在線”與天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院心臟科劉彤教授、鄭州大學(xué)附屬洛陽中心醫(yī)院心內(nèi)科谷云飛教授合作推出的一檔深度資訊新專欄。將由劉彤教授從JACC、Circulation、EHJ、NEJM、JAMA、Lancet等國際權(quán)威雜志提供的海量信息中，每周精選出一篇最貼合國內(nèi)臨床現(xiàn)狀、最能滿足國內(nèi)心臟科醫(yī)生需求、最有指導(dǎo)意義、極富爭議性等熱點(diǎn)話題，由谷云飛教授整理文獻(xiàn)資料，傳達(dá)出最準(zhǔn)確的關(guān)鍵點(diǎn)，再由劉彤教授給出精彩點(diǎn)評(píng)。在這里，你還可以聽到谷云飛教授和劉彤教授的聲音，絕對(duì)堪稱美妙的享受哦。

心房顫動(dòng)（房顫）是臨床上常見的一種持續(xù)性心律失常，發(fā)病率逐年升高，并伴隨血栓栓塞及其他不良臨床事件^[1]。對(duì)于房顫患者而言，抗凝治療可以預(yù)防缺血性卒中及其他血栓栓塞事件，并改善患者遠(yuǎn)期預(yù)后^[2]。在后華法林時(shí)代，非維生素K拮抗劑的新型口服抗凝藥（NOAC）由于使用方便，在減少血栓事件及大出血方面不劣于甚至優(yōu)于華法林，目前臨床使用日益增多^[3,4]。但是，房顫患者使用NOAC時(shí)仍然存在一定出血風(fēng)險(xiǎn)^[5]，特別合并多種疾病、合用多種藥物時(shí)^[6]。

在2006年至2009年期間進(jìn)行了兩次房顫患者的大型臨床調(diào)查，約三分之二應(yīng)用NOAC的患者（特別是老年人）同時(shí)服用了5種以上藥物^[7,8]。服用NOAC者合并應(yīng)用多種藥物可能增加血藥濃度和出血風(fēng)險(xiǎn)^[7]。目前關(guān)于NOAC藥物-藥物相互作用的結(jié)果主要來自動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、病例報(bào)告和有限的藥代動(dòng)力學(xué)分析^[9,10]，尤其與NOAC擁有共同代謝途徑的藥物（如CYP3A4和P-糖蛋白抑制劑）^[11,12]備受關(guān)注。例如，酮康唑和克拉霉素可增加血漿中NOAC的活性水平和出血風(fēng)險(xiǎn)^[10,13]。

然而，房顫患者常合并多種疾病，合并使用多種用藥，這給NOAC相關(guān)出血風(fēng)險(xiǎn)的量化帶來較大困難^[6,14]。而且迄今在臨床實(shí)踐中，合并使用CYP3A4或P-糖蛋白抑制劑對(duì)NOAC使用者出血風(fēng)險(xiǎn)大小的影響，尚未有量化研究，故急需針對(duì)上述問題進(jìn)行相關(guān)研究。本周三剛剛發(fā)表在《美國醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》（JAMA）上的一項(xiàng)研究^[15]，評(píng)估了服用NOAC者在合并使用12種臨床常用且與NOAC具有共同代謝途徑藥物時(shí)的出血風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)今后NOAC的臨床使用具有重要指導(dǎo)意義。

該研究回顧分析了臺(tái)灣2012年至2016年近28萬（279734）例非瓣膜性房顫患者，其中共有91330例患者接受NOAC抗凝治療。患者初次接受NOAC治療時(shí)的臨床特征見圖1，合并用藥情況見圖2?；颊呋€平均CHA₂DS₂-VASC評(píng)分為3.9，平均HAS-BLED評(píng)分為3.3。隨訪期間，45347例（49.7%）患者使用達(dá)比加群，54006例（59.1%）使用利伐沙班，12886例（14.1%）使用阿哌沙班。由于臺(tái)灣的醫(yī)保結(jié)算分每季度進(jìn)行，為了便于統(tǒng)計(jì)分析，應(yīng)用人-季度進(jìn)行評(píng)價(jià)。

圖1. 患者基線臨床特征。

圖2. NOAC患者合并用藥情況。

研究的主要終點(diǎn)是大出血，定義為住院或急診就診出血，主要診斷為顱內(nèi)出血、胃腸道出血、泌尿生殖系統(tǒng)或其他出血。創(chuàng)傷性出血患者被排除在外。每人-季度僅1次大出血事件納入分析。次要終點(diǎn)包括不同部位的特異性出血。

在447037人-季度隨訪期間，共發(fā)生4770例大出血事件。其中包括1177次顱內(nèi)出血和3341次消化道出血，182次其他部位出血。與NOAC合并最多的藥物分別是阿托伐他汀（27.6%）、地爾硫卓（22.7%）和胺碘酮（21.1%）。NOAC合用胺碘酮、氟康唑、利福平和苯妥英鈉可以增加大出血風(fēng)險(xiǎn)。

圖3列出了NOAC合并12種用藥的大出血發(fā)生率、校正發(fā)生率和校正發(fā)生率差異。與單用NOAC相比，合用不同藥物導(dǎo)致的每1000人-年校正大出血發(fā)生率差異分別如下：胺碘酮為13.94（99%CI 9.76~18.13），氟康唑?yàn)?38.46（99%CI 80.96~195.97），利福平為36.90（99%CI 1.59~72.22），苯妥英鈉為52.31（99%CI 32.18~72.44）。其他合并用藥并未增加大出血發(fā)生率。合用阿托伐他汀、地高辛、紅霉素或克拉霉素的校正大出血發(fā)生率有所下降。

圖3. 合并用藥的NOAC患者大出血風(fēng)險(xiǎn)。

分別對(duì)達(dá)比加群、利伐沙班和阿哌沙班進(jìn)行單獨(dú)分析，合并用藥導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)增加的情況與上述主要結(jié)果相似。合用胺碘酮、氟康唑、利福平及苯妥因鈉與更高的大出血風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。

大出血事件按出血部位劃分為顱內(nèi)出血、胃腸道出血或其他部位（包括泌尿生殖系統(tǒng)、胸腔、腹腔）出血。NOAC合用藥物相關(guān)的不同部位大出血校正發(fā)生率差異結(jié)果與上述結(jié)果相似。

研究中除上述主要結(jié)果外還進(jìn)行了如下三個(gè)補(bǔ)充分析。（1）評(píng)估氯沙坦合并使用12種藥物的出血風(fēng)險(xiǎn)。研究結(jié)果提示，未見任何藥物與氯沙坦合用與出血風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。（2）分析NOAC合用12種藥物是否增加其他不良事件的發(fā)生，如骨折。結(jié)果提示，任何一種藥物聯(lián)用并未增加骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。（3）將12種藥物根據(jù)代謝途徑分為P-糖蛋白抑制劑組（地高辛、維拉帕米、地爾硫卓、胺碘酮、環(huán)保霉素）、P-糖蛋白和CYP3A4抑制劑組（阿托伐他汀、氟康唑/酮康唑/伊曲康唑/伏立康唑/泊沙康唑、紅霉素/克拉霉素、決奈達(dá)隆、利福平、苯妥因鈉）。NOAC與兩組藥物合用均有較高的出血風(fēng)險(xiǎn)。

該研究結(jié)果提示：（1）應(yīng)用NOAC者應(yīng)盡量避免使用某些可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)的藥物，包括非瓣膜房顫患者臨床常用的胺碘酮等；（2）合并使用胺碘酮、氟康唑、利福平、苯妥因鈉與NOAC大出血風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，然而，目前指南不推薦與NOAC合并使用的一些藥物，與大出血發(fā)生無明顯相關(guān)。

隨著NOAC進(jìn)入中國醫(yī)保目錄，且價(jià)格不斷下降，其在房顫抗凝治療中的臨床應(yīng)用更廣泛，越來越多的非瓣膜性房顫患者開始接受NOAC治療。但是，由于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCTs）有嚴(yán)格的入選和排除標(biāo)準(zhǔn)，其研究結(jié)果可能無法完全外推至臨床實(shí)踐，這就迫切需要真實(shí)世界研究的結(jié)果。這些研究可以評(píng)估真實(shí)臨床環(huán)境中干預(yù)實(shí)施的效果，特別是不同醫(yī)療環(huán)境、不同年齡、不同種族、有合并癥及合并用藥的真實(shí)情況。近年來JAMA等高影響因子雜志也相繼發(fā)表了多篇有關(guān)NOAC的真實(shí)世界研究。

這項(xiàng)來自臺(tái)灣的真實(shí)世界研究共入選91330例接受NOAC治療的非瓣膜性房顫患者，評(píng)估合并應(yīng)用12種CYP3A4抑制劑或P-糖蛋白抑制劑對(duì)NOAC治療房顫患者大出血風(fēng)險(xiǎn)的影響。與NOAC合并使用最多的藥物分別是阿托伐他?。?7.6%）、地爾硫卓（22.7%）和胺碘酮（21.1%），以上三種藥物也是目前臨床上的常用藥物。

其結(jié)果顯示，NOAC合用胺碘酮時(shí)增加患者大出血風(fēng)險(xiǎn)。此外，研究亞組顯示，達(dá)比加群或利伐沙班合用胺碘酮時(shí)增加大出血風(fēng)險(xiǎn)，而阿哌沙班合用胺碘酮時(shí)不增加大出血風(fēng)險(xiǎn)（圖3）。這與2014年發(fā)表的ARISTOTLE亞組分析結(jié)果一致，即阿哌沙班與胺碘酮合用較華法林與胺碘酮合用可顯著降低房顫患者出血風(fēng)險(xiǎn)（J Am Coll Cardiol 2014;64:1541-50）。   因此，對(duì)于使用胺碘酮的房顫患者，目前相對(duì)安全的抗凝藥物是阿哌沙班。

此外，NOAC合用氟康唑時(shí)顯著增加大出血風(fēng)險(xiǎn)，是NOAC合用胺碘酮時(shí)出血風(fēng)險(xiǎn)的10倍，因此建議禁止此聯(lián)合使用。令人意外的是，NOAC合用阿托伐他汀、地高辛?xí)r大出血發(fā)生率有所下降，特別是阿托伐他汀，此藥同時(shí)還是CYP3A4抑制劑和P-糖蛋白抑制劑，其降低大出血風(fēng)險(xiǎn)的具體機(jī)制尚不清楚。

因此，雖然近期指南不推薦以上12種藥物與NOAC合用，但是與其中一些藥物如阿托伐他汀或地高辛合用，似乎是安全的。該研究給我們的另一個(gè)啟示是，合并用藥導(dǎo)致的NOAC血藥濃度水平增高，似乎與出血風(fēng)險(xiǎn)增加無直接關(guān)系，可能與患者的自身情況及合用藥物的代謝情況有關(guān)。

該研究的局限性如下：（1）數(shù)據(jù)庫中缺乏患者肝腎功能的臨床資料，這可能影響NOAC的代謝和出血風(fēng)險(xiǎn)；（2）缺乏依度沙班的相關(guān)數(shù)據(jù)；（3）沒有評(píng)價(jià)NOAC不同劑量與其他藥物合并使用對(duì)出血風(fēng)險(xiǎn)的影響。