近日，智因東方兄弟公司——北京卡替醫(yī)療技術(shù)有限公司同株洲市中心醫(yī)院血液科合作，運(yùn)用個(gè)體定制化多靶點(diǎn)免疫細(xì)胞治療技術(shù)，治療一位血管免疫母T細(xì)胞淋巴瘤（AITL）患者，獲得成功。

AITL是外周T細(xì)胞淋巴瘤（PTCL）的一種亞型。這位患者是一位72歲的老大爺，患病后被擔(dān)架抬到醫(yī)院，經(jīng)傳統(tǒng)治療無效，全身淋巴結(jié)腫大，且出現(xiàn)了噬血細(xì)胞綜合征的現(xiàn)象。這種疾病預(yù)后發(fā)展非常兇險(xiǎn)，患者身體每況愈下，但傳統(tǒng)治療方法已束手無策。那么，免疫細(xì)胞治療能否在此時(shí)派上用場呢？

株洲市中心醫(yī)院血液科胡國瑜主任在同北京卡替醫(yī)療團(tuán)隊(duì)討論研究后，決定嘗試采用一種尖端、前沿的技術(shù)——個(gè)體定制化多靶點(diǎn)腫瘤免疫細(xì)胞治療。

這種療法的大體過程是，先通過基因測序，得到患者腫瘤的體細(xì)胞突變譜，再根據(jù)患者個(gè)性化的腫瘤突變譜，選擇一些可以作為治療靶標(biāo)的突變(也叫作新抗原，neoantigen)，在體外“訓(xùn)練”并篩選能識(shí)別這些新抗原的T細(xì)胞（這些T細(xì)胞就是優(yōu)中選優(yōu)的抗癌“特種兵”），把這些T細(xì)胞在體外進(jìn)一步擴(kuò)增后，回輸給患者。

考慮到患者的疾病特點(diǎn)和自身狀況并不適合采用自體細(xì)胞來源（源自患者自身的細(xì)胞）的過繼性免疫治療，故胡主任經(jīng)同北京卡替團(tuán)隊(duì)討論研究后決定，采用源自患者女兒的半相合異體的細(xì)胞，來制備多靶點(diǎn)T細(xì)胞，實(shí)施個(gè)體定制化免疫治療。

2017年8月16日，患者接受了由北京卡替醫(yī)療制備的半相合異體多靶點(diǎn)T細(xì)胞的輸注治療。輸注后，患者身體沒有任何不適的感覺，也沒有出現(xiàn)CAR-T療法常見的高熱現(xiàn)象，醫(yī)生曾一度擔(dān)心是不是沒有療效。但是奇跡很快出現(xiàn)了。短短一周內(nèi)，患者的精神狀況和身體素質(zhì)明顯改觀，從食欲不振到食欲大開，從臥床不起到能下地散步，CT顯示患者全身的淋巴結(jié)腫大已全部消失，腫瘤相關(guān)的生化檢查全部正常，治療前的異常的炎性因子和粒細(xì)胞指標(biāo)，在治療后也全部恢復(fù)正常。2017年8月22日，患者順利出院。直至目前的回訪，患者精神矍鑠，神采奕奕，已完全不似原先的患病狀態(tài)。

對于AITL，傳統(tǒng)治療手段效果大多不盡理想。本例運(yùn)用半相合異體的個(gè)體定制化多靶點(diǎn)免疫治療技術(shù)所獲得的成功，對于AITL的治療史來說，應(yīng)屬全球首例。

回顧本例，對于這種T細(xì)胞腫瘤，免疫細(xì)胞治療面臨兩大難點(diǎn)。

第一個(gè)難點(diǎn)是這種腫瘤目前沒有通用治療靶點(diǎn)，故無法應(yīng)用CAR-T技術(shù)。CAR-T堪稱當(dāng)前血液腫瘤療法的明星，但目前它在這種疾病面前卻是英雄無用武之地。因?yàn)槟壳暗?span>CAR-T技術(shù)，都是只能識(shí)別腫瘤細(xì)胞表面的單一靶點(diǎn)，故適用范圍有限，一般只能對治某一類的血液腫瘤，比如靶向CD19、CD20的CAR-T對治的大多是B細(xì)胞系的腫瘤（如B細(xì)胞白血病、淋巴瘤等），靶向BCMA的CAR-T對治的是多發(fā)性骨髓瘤這類漿細(xì)胞腫瘤。但目前尚未有對治T細(xì)胞腫瘤的CAR-T技術(shù)。

第二個(gè)難點(diǎn)是，T細(xì)胞作為過繼性免疫細(xì)胞治療的主力軍，用來治療腫瘤的T細(xì)胞（即我方）本身就有一部分是腫瘤細(xì)胞（即敵方），這是對治T細(xì)胞腫瘤的天然的難點(diǎn)。另外，這類患者在做免疫治療前，大多已經(jīng)歷過反復(fù)化療，其免疫細(xì)胞狀態(tài)也已大不如前。因此用患者自身的T細(xì)胞來制備免疫細(xì)胞，存在天然的缺陷性。

那么在這個(gè)案例中，個(gè)體定制化多靶點(diǎn)免疫治療技術(shù)為何能取得成功呢？因?yàn)橄鄬τ诠潭▎蝹€(gè)靶點(diǎn)的CAR-T技術(shù)，個(gè)體定制化多靶點(diǎn)免疫治療技術(shù)有幾大優(yōu)勢和特點(diǎn)：

一是這種療法在適用范圍上幾乎可以是不限癌種的廣譜手段。這種技術(shù)不依賴于腫瘤的固定靶標(biāo)，而是借助基因測序獲得個(gè)體化靶標(biāo)，故在適用范圍上突破了固定靶標(biāo)療法的天然局限性。2017年7月《Nature》同一天刊發(fā)兩篇關(guān)于黑色素瘤的個(gè)體化癌癥免疫治療的震撼性成功報(bào)道，結(jié)合本例的成功，在一定程度上說明無論是實(shí)體瘤還是血液腫瘤，只要腫瘤突變數(shù)目足夠多，理論上就都可以適用于這種療法， T細(xì)胞腫瘤自然也不例外。

二是這種多靶點(diǎn)治療技術(shù)突破了單一靶點(diǎn)的局限，理論上療效會(huì)更有保障。腫瘤突變是一個(gè)復(fù)雜的動(dòng)態(tài)的突變譜，一個(gè)患者的腫瘤突變數(shù)量可多達(dá)成千上萬，而且其豐度還在不斷變化，新突變在不斷產(chǎn)生。就好比我們遇到一群狼，單靶點(diǎn)治療技術(shù)局限性在于只打其中一只狼（只對治一個(gè)突變靶標(biāo)），那么即便這一只狼被打死，其他狼也會(huì)圍上來把人咬死（攜帶其他突變的腫瘤細(xì)胞會(huì)繼續(xù)生長）。而多靶點(diǎn)技術(shù)則是同時(shí)打多只狼（同時(shí)對治多種突變的腫瘤細(xì)胞），故理論上療效會(huì)更有效且更持久。

三是這種療法在機(jī)制上比CAR-T更安全。CAR-T技術(shù)是對T細(xì)胞進(jìn)行了基因工程性改造，給T細(xì)胞表面加上了嵌合抗體，同時(shí)連上了共刺激因子，盡管療效顯著，但其副作用——細(xì)胞因子風(fēng)暴（CRS）目前來看還是難以避免的。而個(gè)體定制化多靶點(diǎn)療法對T細(xì)胞沒有做任何工程性改造，只是進(jìn)行了巧妙的篩選，把能特異識(shí)別腫瘤的T細(xì)胞篩選出來并擴(kuò)增，所以在機(jī)制上比CAR-T更安全。本例患者治療后沒有出現(xiàn)任何不良反應(yīng)，即體現(xiàn)出了這種療法的高度安全性。

四是這種療法是高度個(gè)性化的。每個(gè)患者的治療靶點(diǎn)都是各不相同的，最終的產(chǎn)品，無論是個(gè)體化癌癥疫苗，還是個(gè)體化多靶點(diǎn)T細(xì)胞，都是個(gè)體化“手工打造”，所以被稱為“個(gè)體定制化多靶點(diǎn)”治療技術(shù)。

因此，個(gè)體定制化多靶點(diǎn)技術(shù)可以天然的解決上述第一個(gè)難點(diǎn)，而采用來自患者女兒的半相合異體的細(xì)胞，來制備多靶點(diǎn)T細(xì)胞，則是解決第二個(gè)難點(diǎn)的大膽而精明的對策。

本例的成功，不僅為T細(xì)胞腫瘤患者帶來福音，更重要的是它再一次驗(yàn)證了個(gè)體定制化多靶點(diǎn)免疫治療技術(shù)的廣譜性和可行性，因此也將會(huì)是其他癌種患者的福音。期待這種技術(shù)早日開展各類癌種的臨床試驗(yàn)，用更多成功案例來證明其療效和實(shí)用性。另外任何單一技術(shù)都不會(huì)是完美的，攻克癌癥最終可能需要將多種技術(shù)和療法有機(jī)結(jié)合，形成系統(tǒng)化的綜合治療方案，才能獲得理想的療效。