北京時(shí)間10月 2 日 17 時(shí) 30 分，諾貝爾委員會(huì)宣布，科學(xué)家 Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash 和 Michael W. Young 共同獲得今年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，獎(jiǎng)勵(lì)他們發(fā)現(xiàn)了控制晝夜節(jié)律的分子機(jī)制。

多年以來(lái)，我們知道，生物體，包括人類，都有一個(gè)內(nèi)在的生物鐘，可以幫助他們適應(yīng)晝夜變化。 這個(gè)生物鐘如何工作？ Jeffrey C. Hall，Michael Rosbash 和 Michael W. Young 發(fā)現(xiàn)并闡明了植物，動(dòng)物和人類是如何適應(yīng)他們的生物節(jié)奏，使其與地球的旋轉(zhuǎn)同步。

生物體的內(nèi)在生物鐘

18 世紀(jì)，天文學(xué)家 Jean Jacques d'Ortous de Mairan 研究了含羞草的晝夜節(jié)律。他發(fā)現(xiàn)，在白天，害羞草的葉子面向太陽(yáng)開放，而黃昏時(shí)其葉子會(huì)自然關(guān)閉。那么如果植物一直處于黑暗當(dāng)中，其葉片的閉合情況又會(huì)如何？最終，他發(fā)現(xiàn)，即使沒有陽(yáng)光，含羞草的葉子仍然具有固定的生物節(jié)律，即白天開放，夜晚閉合（圖 1），似乎植物有自己的生物鐘。

其他研究人員發(fā)現(xiàn)，不僅植物，還有動(dòng)物和人類，都有一個(gè)生物鐘，這個(gè)生物鐘可以幫助我們應(yīng)對(duì)晝夜變化做好生理上的準(zhǔn)備。 這種經(jīng)常性的適應(yīng)被稱為晝夜節(jié)律。 但是，我們內(nèi)部的生物鐘如何工作仍然是一個(gè)謎。

發(fā)現(xiàn)節(jié)律基因

20 世紀(jì) 70 年代，Seymour Benzer 和他的學(xué)生 Ronald Konopka 探究了是否有可能存在控制果蠅晝夜節(jié)律的基因，隨后，其證明了未知基因的突變確實(shí)擾亂了蒼蠅的晝夜節(jié)律鐘。隨即，他們將這個(gè)基因命名為 period 基因--即周期基因。那么，這種基因如何影響晝夜節(jié)律？

今年的諾貝爾獎(jiǎng)得主也從事果蠅的相關(guān)研究，探究晝夜節(jié)律在生物中的實(shí)際運(yùn)作機(jī)制。 1984年，Michael Young 和密切合作 的 Michael Rosbash 成功地克隆了這個(gè)時(shí)期基因。Michael Jeffrey Hall 和 Michael Rosbash 接著發(fā)現(xiàn) period 編碼的蛋白質(zhì) PER在 夜間積累，而在白天降解。PER 蛋白水平在 24 小時(shí)中變化，與晝夜規(guī)律同步。

發(fā)現(xiàn)自我調(diào)節(jié)的晝夜節(jié)律機(jī)制

下一個(gè)關(guān)鍵目標(biāo)是了解如何產(chǎn)生和維持晝夜節(jié)律。 Jeffrey Hall  和 Michael Rosbash 提出假設(shè)——PER 蛋白阻斷了周期基因的活性。他們認(rèn)為，通過抑制反饋回路，PER 蛋白可以阻止其自身的合成，從而以連續(xù)的循環(huán)節(jié)律調(diào)節(jié)其自身的水平（圖 2）。

當(dāng)周期基因活躍時(shí)，周期基因會(huì)轉(zhuǎn)錄出相應(yīng)的 mRNA，并將轉(zhuǎn)錄出的 mRNA 轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞質(zhì)當(dāng)中，作為產(chǎn)生 PER 蛋白的模板。 當(dāng) PER 蛋白被大量翻譯出來(lái)后，PER 蛋白會(huì)被轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞核中。

當(dāng) PER 蛋白聚集在細(xì)胞核內(nèi)時(shí)，會(huì)與周期基因作用，阻斷周期基因的活性，繼而導(dǎo)致了晝夜節(jié)律的反饋調(diào)控機(jī)制。

1994 年，Michael Young 發(fā)現(xiàn)第二個(gè)周期基因，它編碼正常晝夜節(jié)律所需的TIM 蛋白。當(dāng) TIM 蛋白結(jié)合 PER 蛋白時(shí)，兩種蛋白質(zhì)的復(fù)合體才可以進(jìn)入細(xì)胞核，從而阻斷周期基因的活性（圖 3）。

此外，Michael Young 還發(fā)現(xiàn)了另一個(gè)調(diào)控節(jié)律的基因，doubletime, 該基因編碼 DBT 蛋白。DBT 蛋白可以延緩 PER 蛋白的積累，從而進(jìn)一步對(duì)生物鐘進(jìn)行調(diào)控。

遵守我們自身的生物鐘

生物鐘涉及生理學(xué)方方面面。我們現(xiàn)在知道，包括人類在內(nèi)的所有多細(xì)胞生物體都使用類似的機(jī)制來(lái)控制晝夜節(jié)律。我們的大部分基因都受到生物鐘的調(diào)節(jié)，因此，精心校準(zhǔn)的晝夜節(jié)律將我們的生理狀態(tài)調(diào)整到適應(yīng)一天的不同階段（圖 4）。

科學(xué)家簡(jiǎn)介

Jeffrey C. Hall US ，美國(guó)遺傳學(xué)家。1971 年獲得西雅圖華盛頓大學(xué)遺傳學(xué)博士學(xué)位， 1974 年成為布蘭代斯大學(xué)教員。2013 年獲得邵逸夫生命科學(xué)及醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。1984 年他和邁克爾·羅斯巴什的研究小組克隆了果蠅的周期基因，這個(gè)基因能夠調(diào)節(jié)果蠅的生物鐘。

Michael Rosbash US ，美國(guó)遺傳學(xué)家。羅斯巴什是布蘭代斯大學(xué)教授和霍華德·休斯醫(yī)學(xué)研究所的研究員。1984 年他和杰弗里·霍爾的研究小組克隆了果蠅的周期基因，1990 年提出了生物鐘的轉(zhuǎn)錄翻譯負(fù)反饋回路的概念。 1998 年，在果蠅中，他們發(fā)現(xiàn)了周期基因、時(shí)鐘基因。 2003 年當(dāng)選為美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院士。

Michael W. Young US ，美國(guó)遺傳學(xué)家、美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院士。1975 年獲得克薩斯大學(xué)奧斯汀分校博士學(xué)位，1978 年起任洛克菲勒大學(xué)教員，后成為該校副校長(zhǎng)。2013 年獲得邵逸夫生命科學(xué)及醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。1984 年他的團(tuán)隊(duì)克隆出果蠅的周期基因，這個(gè)基因能夠調(diào)節(jié)果蠅的生物鐘。

參考文獻(xiàn)

Zehring, W.A., Wheeler, D.A., Reddy, P., Konopka, R.J., Kyriacou, C.P., Rosbash, M., and Hall, J.C. (1984). P-element transformation with period locus DNA restores rhythmicity to mutant, arrhythmic Drosophila melanogaster. Cell 39, 369–376.

Bargiello, T.A., Jackson, F.R., and Young, M.W. (1984). Restoration of circadian behavioural rhythms by gene transfer in Drosophila. Nature 312, 752–754.

Siwicki, K.K., Eastman, C., Petersen, G., Rosbash, M., and Hall, J.C. (1988). Antibodies to the period gene product of Drosophila reveal diverse tissue distribution and rhythmic changes in the visual system. Neuron 1, 141–150.

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Liu, X., Zwiebel, L.J., Hinton, D., Benzer, S., Hall, J.C., and Rosbash, M. (1992). The period gene encodes a predominantly nuclear protein in adult Drosophila. J Neurosci 12, 2735–2744.

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Price, J.L., Blau, J., Rothenfluh, A., Abodeely, M., Kloss, B., and Young, M.W. (1998). double-time is a novel Drosophila clock gene that regulates PERIOD protein accumulation. Cell 94, 83–95.

作者：Linfan、霸霸  摘譯自2017諾貝爾獎(jiǎng)官方新聞稿

轉(zhuǎn)自：生物學(xué)霸

原標(biāo)題：《2017 年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)：搞科研也要守生物鐘》