小細(xì)胞肺癌（SCLC）

小細(xì)胞肺癌約占肺癌人群15%，通常為中心型，分布靠近肺門，常伴有淋巴結(jié)、肺臟相鄰組織及肺根部的直接受累。如果把主支氣管和氣管看成倒置的樹(shù)干，那么SCLC好發(fā)于樹(shù)干的分叉處。

SCLC是突變比率最高的腫瘤，導(dǎo)致SCLC侵襲性極高，倍增時(shí)間短，轉(zhuǎn)移早而廣泛，對(duì)化療、放療敏感，初治緩解率高，但極易發(fā)生繼發(fā)性耐藥，容易復(fù)發(fā)，治療以化放療為主，靶向治療進(jìn)展緩慢。

第一個(gè)在SCLC開(kāi)展研究的是CTLA-4抑制劑Ipilimumab。正如其在黑色素瘤的良好療效，人們不禁想知道，對(duì)于同樣突變負(fù)荷比較高的SCLC，療效是不是也顯著呢？可惜在這項(xiàng)III期研究中，Ipilimumab聯(lián)合化療（EP方案）對(duì)比化療并無(wú)獲益，研究是一項(xiàng)陰性結(jié)果。

CA184-156研究是一項(xiàng)針對(duì)廣泛期SCLC一線治療的隨機(jī)雙盲III期研究，納入患者1132名，按1:1比例分配，研究結(jié)果表明，OS、PFS、ORR均無(wú)改善。

Checkmate-032研究是一項(xiàng)正在開(kāi)展的I/II期開(kāi)放性臨床研究，入組SCLC隊(duì)列的共有216例，一線或多線既往治療失敗的患者，其中大部分病人既往已經(jīng)接受了2-3種治療方案，不篩選PD-L1表達(dá)狀態(tài)，接受O藥單藥（N3組98例）或O藥與Ipilimumab的聯(lián)合治療（117例），其中聯(lián)合組有兩個(gè)劑量選擇（N1 I3組61例，N3 I1組54例）。主要終點(diǎn)為ORR。次要終點(diǎn)包括安全性、OS、PFS和DOR。探索性終點(diǎn)為生物標(biāo)志物分析。

O藥單藥治療組的用藥劑量為3mg/kg，靜脈輸注，每2周一次；O藥與Ipilimumab聯(lián)合治療組的用藥劑量為O藥 1mg/kg 加 Ipilimumab 3mg/kg（N1 I3組），每3周一次，共4個(gè)周期，此后O藥3mg/kg，每2周一次。所有受試者均接受治療直至腫瘤進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。聯(lián)合治療組隨訪中位時(shí)間為21個(gè)月，O藥單藥治療組為15.7個(gè)月。

初步研究結(jié)果表明，O藥單藥的ORR為11%，O藥聯(lián)合Ipilimumab（N1 I3）的ORR為25%，隨訪2年后，中位OS為7.9個(gè)月。兩條生存曲線在隨訪2年后，都趨于平臺(tái)期，可見(jiàn)獲益病人可持續(xù)生存獲益?；贗I期研究結(jié)果，推薦N1 I3組的聯(lián)合方案進(jìn)行III期研究。

在ASCO2017年會(huì)上公布了Checkmate-032III期研究的最新進(jìn)展，基于對(duì)該研究隊(duì)列長(zhǎng)期隨訪并進(jìn)行隨機(jī)擴(kuò)增隊(duì)列（共250名患者，O藥單藥組150人，N1 I3組100人）研究，進(jìn)一步評(píng)估聯(lián)合方案的療效。

結(jié)果表明，Ipilimumab聯(lián)合O藥可獲得較O藥單藥更高的ORR（23%vs 11%）和OS（7.8個(gè)月vs4.1個(gè)月）?；谏鲜鼋Y(jié)果，NCCN指南推薦O藥 Ipilimumab聯(lián)合用藥作為SCLC患者二線治療備選方案。

Keynote-028是一項(xiàng)IB期研究，評(píng)估K藥在PD-L1表達(dá)陽(yáng)性病人的進(jìn)展期實(shí)體瘤中的療效，其中包括24例SCLC患者。結(jié)果表明，ORR為35%，中位PFS僅1.9個(gè)月，中位OS為9.7個(gè)月，12個(gè)月的總生存率35.7%。

T藥在實(shí)體瘤中的Ia期研究中，也入組了SCLC的患者。研究結(jié)果顯示，藥物耐受性良好；在全組患者中，中位PFS可達(dá)1.5個(gè)月，中位OS可達(dá)5.9個(gè)月。在TC2/3或IC2/3亞組中，患者的中位OS可達(dá)20.1個(gè)月，該探索研究初步說(shuō)明了T藥在SCLC中獲益的可能性。

K藥獲批MSI-H（dMMR）實(shí)體瘤

2017年5月24日，Keytruda獲批治療帶有微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高（MSI-H）或錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR）的實(shí)體瘤患者。這是美國(guó)FDA批準(zhǔn)的首款不依照腫瘤來(lái)源，而是依照生物標(biāo)志物進(jìn)行區(qū)分的抗腫瘤療法，具有里程碑式的意義。獲批是基于一項(xiàng)有149名患者參與的臨床試驗(yàn)。這些患者罹患的實(shí)體瘤遍及15種類型，且腫瘤中都帶有MSI-H或dMMR變異。

MMR是負(fù)責(zé)DNA錯(cuò)配修復(fù)的基因，如果表達(dá)缺失或者發(fā)生突變會(huì)導(dǎo)致微衛(wèi)星不穩(wěn)定。對(duì)這個(gè)指標(biāo)的檢測(cè)結(jié)果分為錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR）和正常（pMMR）。檢測(cè)方法是利用免疫組化檢測(cè)MMR相關(guān)蛋白表達(dá)，包含MLH1，PMS2，MSH2和MSH6。簡(jiǎn)單的判斷標(biāo)準(zhǔn)就是四個(gè)蛋白都陽(yáng)性表達(dá)了是正常（pMMR），但如缺失某種蛋白則會(huì)導(dǎo)致錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR）。

MSI的意思是微衛(wèi)星不穩(wěn)定，分為高不穩(wěn)定（MSI-H）、低不穩(wěn)定（MSI-L）和穩(wěn)定（MS-S）。檢測(cè)MSI的技術(shù)是PCR，通過(guò)檢測(cè)多個(gè)微衛(wèi)星位點(diǎn)來(lái)判斷是否存在微衛(wèi)星不穩(wěn)定，設(shè)定5個(gè)微衛(wèi)星標(biāo)志物，如果大于等于2個(gè)發(fā)生改變則判讀為MSI-H，如有一個(gè)標(biāo)志物發(fā)生改變則為MSI-L，沒(méi)有改變則判讀為MS-S。

臨床試驗(yàn)共有149名患者，獲益的腫瘤類型包括結(jié)直腸癌（32位），子宮內(nèi)膜癌（5位），胃癌（5位），膽管癌（3位），胰腺癌（5位），小腸癌（3位），乳腺癌（2位），前列腺癌（1位），食管癌（1位），小細(xì)胞肺癌（1位），獲益比例達(dá)40%。

最近美國(guó)科學(xué)雜志發(fā)布了關(guān)于K藥治療存在MSI的12種實(shí)體瘤數(shù)據(jù)，癌度寫過(guò)文章（點(diǎn)擊閱讀：Science重磅：廣譜精準(zhǔn)抗癌藥Keytruda獲批后的點(diǎn)點(diǎn)滴滴）。在文獻(xiàn)里研究者檢測(cè)了32種不同實(shí)體瘤類型的12019名癌癥患者，研究存在MMR的比例，發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌、胃癌、小腸癌、結(jié)直腸癌、宮頸癌、前列腺癌、膽管癌、肝癌、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、非上皮性卵巢癌、子宮肉瘤這些癌癥種類的腺癌亞型，有大于5%的比例是MMR。這11種腫瘤類型的I期、II期、III期患者的8%是MMR缺陷型，對(duì)于晚期的IV期患者而言這個(gè)比例是4%。這些癌種都可能從中受益。

療效顯著的原因目前還處于研究階段，初步看法是MSI-H/dMMR患者非同義突變多，腫瘤突變負(fù)荷高，能夠被T細(xì)胞識(shí)別的新抗原產(chǎn)生也越多，對(duì)K藥的響應(yīng)好。這也提示我們，從理論上講，常見(jiàn)的幾種PD-1/PD-L1藥物都應(yīng)該有不錯(cuò)療效。除了大家知道的O藥，T藥，國(guó)內(nèi)也有很多個(gè)PD-1/PD-L1藥物在開(kāi)發(fā)，國(guó)內(nèi)患者因?yàn)榉N種原因，目前還無(wú)法方便的買到進(jìn)口藥物，但如果有相關(guān)臨床試驗(yàn)，MSI-H/dMMR亞型患者可以考慮積極參加。

黑色素瘤PD-1/PD-L1免疫療法

2014年9月5日，K藥通過(guò)了FDA的加速審批，用于治療已經(jīng)接受過(guò)Ipilimumab治療但仍有進(jìn)展，或?qū)pilimumab和BRAF抑制劑雙重耐藥的BRAF V600基因變異的晚期黑色素瘤患者。這是第一個(gè)獲批用于晚期黑色素瘤二線療法的PD-1/PD-L1抑制劑。

該適應(yīng)癥獲批基于II期Keynote-002試驗(yàn)。K藥的有效性在173名治療后發(fā)生進(jìn)展的晚期黑色素瘤患者參與的臨床試驗(yàn)中得到了證實(shí)。所有的受試者都給予K藥治療，使用建議的劑量2mg/kg或更高的劑量10mg/kg。50%的患者接受2mg/kg劑量，其中約24%的患者腫瘤縮小，這種效應(yīng)持續(xù)至少1.4-8.5個(gè)月，大部分患者的腫瘤縮小持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，使用10mg/kg劑量的受試者，發(fā)生腫瘤縮小的患者比例與低劑量組相當(dāng)。

K藥的安全性在411名晚期黑色素瘤患者中得到了證實(shí)。最常見(jiàn)的副作用是疲勞、咳嗽、惡心、皮膚瘙癢、皮疹、食欲下降、便秘、關(guān)節(jié)痛和腹瀉，還可能會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的免疫介導(dǎo)的副作用。在這411名晚期黑色素瘤患者中，嚴(yán)重的免疫介導(dǎo)的副作用累及健康器官，包括肺、結(jié)腸、產(chǎn)生激素的腺體和肝臟，但較少見(jiàn)。

2015年12月，F(xiàn)DA擴(kuò)展批準(zhǔn)K藥的適應(yīng)癥，允許其作為一線藥物用于不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者，這也使其成為首個(gè)獲批用于既往未治療的晚期黑色素瘤患者的PD-1/PD-L1藥物，同時(shí)不用考慮患者的BRAF突變狀況。

該適應(yīng)癥的擴(kuò)展批準(zhǔn)基于3期Keynote-006試驗(yàn)，該試驗(yàn)隨機(jī)配給834名不可切除的III期或IV期的晚期黑色素瘤患者K藥或Ipilimumab。結(jié)果顯示，以K藥每?jī)芍苓M(jìn)行一次治療的患者，其死亡風(fēng)險(xiǎn)與Ipilimumab相比下降37%，每三周接受一次K藥治療的患者，死亡風(fēng)險(xiǎn)下降31%。兩周給藥方案與三周給藥方案的平均PFS分別為5.5個(gè)月與4.1個(gè)月，相比之下，Ipilimumab為2.8個(gè)月。兩周給藥方案與三周給藥方案的ORR分別為34%與33%，相比之下，Ipilimumab為12%。

2014年12月，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)O藥用于治療無(wú)法手術(shù)切除或已經(jīng)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移且對(duì)其它藥物無(wú)應(yīng)答（二線療法）的晚期黑色素瘤患者。O藥的療效在120例無(wú)法手術(shù)切除的或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者中得到證實(shí)。結(jié)果顯示接受O藥ORR為32％，其中腫瘤縮小患者中有大約1/3患者持續(xù)有效時(shí)間超過(guò)6個(gè)月。

評(píng)估O藥安全性的試驗(yàn)中，接受O藥治療的患者為268人，使用化療的患者為102人。最常見(jiàn)的藥物副作用為皮疹、瘙癢、咳嗽、上呼吸道感染和液體潴留（水腫）。最嚴(yán)重的副作用是嚴(yán)重免疫介導(dǎo)的副作用，累及健康的器官，包括肺、結(jié)腸、肝臟、腎臟和分泌荷爾蒙的腺體。

2015年11月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)O藥作為一線藥物用于BRAF V600野生型不可切除性或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的治療。該適應(yīng)癥獲批是基于III期研究Checkmate-066的數(shù)據(jù)，O藥（3mg/kg，每2周一次靜脈注射，208名患者），并與傳統(tǒng)化療藥物達(dá)卡巴嗪（1000mg/m2，每3周一次靜脈注射，208名患者）進(jìn)行對(duì)比，研究表明O藥相對(duì)于達(dá)卡巴嗪在OS、ORR方面有顯著優(yōu)越性，安全性可控。

2016年1月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)O藥聯(lián)合Ipilimumab用于晚期黑色素瘤一線治療。該適應(yīng)癥獲批基于III期Checkmate-067研究，入組945名既往沒(méi)有接受治療的晚期患者，比較了Ipilimumab單用、O藥單用和二者連用的臨床效果。O藥單用組3mg/kg，每?jī)芍芤淮?；Ipilimumab單用組3mk/kg，三周一次，用四次；連用組是1mg/kgO藥 3mg/kgIpilimumab，三周一次，用四次，然后3mg/kg的O藥兩周一次。

研究結(jié)果表明，聯(lián)用組PFS是11.5個(gè)月，Ipilimumab是2.9個(gè)月，O藥是6.9個(gè)月；聯(lián)合組、O藥組、Ipilimumab組ORR分別為57.6%、43.7%、19.0%，效果驚艷。

霍奇金淋巴瘤PD-1/PD-L1免疫療法

2017年3月，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)K藥用于難治性經(jīng)典霍奇金淋巴瘤（cHL）成人患者（固定劑量200mg）和兒童患者（2mg/kg，最大不超過(guò)200mg）的治療，以及既往接受過(guò) 3 種或 3 種以上方案治療后病情復(fù)發(fā)的cHL患者，這也是K藥首度獲批血液癌癥。該適應(yīng)癥獲批是基于Keynote-087研究的數(shù)據(jù)。入組了210例患者，K藥（200mg，每三周一次）ORR為 69%，中位緩解持續(xù)時(shí)間為11.1個(gè)月。

2016年5月，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)了O藥用于治療患有復(fù)發(fā)性的、或者在自體造血干細(xì)胞移植以及移植后疾病進(jìn)展的經(jīng)典霍奇金淋巴瘤（cHL）患者。O藥成為全球首個(gè)獲批治療血液癌癥的PD-1免疫療法。該適應(yīng)癥獲批是基于Checkmate-205及Checkmate-039這兩個(gè)試驗(yàn)，結(jié)果顯示接受O藥治療的經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤患者的ORR為65%，中位緩解持續(xù)時(shí)間DoR為8.7個(gè)月。

頭頸部腫瘤PD-1/PD-L1免疫療法

2016年8月，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)了K藥用于晚期頭頸鱗癌患者，劑量是200mg每人，3周一次。該適應(yīng)癥獲批是基于Keynote-012臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，總共入組174人，其中頭頸部腫瘤患者60人，接受K藥10mg/kg每?jī)芍芤淮蔚慕o藥方案，K藥的ORR是16%。未來(lái)將根據(jù)驗(yàn)證性試驗(yàn)的進(jìn)一步研究結(jié)果確定是否最終批準(zhǔn)。

2016年11月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)O藥用于治療晚期復(fù)發(fā)的頭頸鱗癌患者。該適應(yīng)癥獲批是基于Checkmate-141的III期臨床，入組361名鉑類治療失敗或者進(jìn)展的晚期頭頸癌患者患者，按照2:1的比例接受O藥（240名）或者化療（121名）治療，O藥的劑量是3mg/kg，2周一次。

結(jié)果表明，使用O藥的患者的一年生存率是36%，中位生存期是7.5個(gè)月，ORR是13.3%；而使用化療藥物的一年生存率只有16.6%，中位生存期是5.1個(gè)月，ORR只有5.8%。O藥的副作用也小于化療。

膀胱癌的PD-1/PD-L1免疫療法

2017年5月，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)K藥用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性膀胱癌（尿路上皮癌）的一線治療；同時(shí)批準(zhǔn)K藥擴(kuò)大適應(yīng)癥作為晚期膀胱癌二線療法。

此次一線治療適應(yīng)癥獲批是基于Keynote-052臨床試驗(yàn)，入組370名未經(jīng)治療的膀胱癌患者。每3周接受200mg的K藥。結(jié)果表明，K藥的ORR達(dá)到了29%。

此次二線治療適應(yīng)癥獲批是基于另一項(xiàng)名為Keynote-045的臨床試驗(yàn)，入組542名化療后進(jìn)展或復(fù)發(fā)的膀胱癌患者。這些患者被隨機(jī)分為兩組，一組接受每3周200mg的K藥治療，另一組則每3周進(jìn)行化療。

結(jié)果表明，K藥組和化療組中位OS分別為10.3個(gè)月和7.4個(gè)月，顯著延長(zhǎng)生存期3個(gè)月，且死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了27%。由于該試驗(yàn)的出色成果，獨(dú)立的數(shù)據(jù)監(jiān)控委員會(huì)決定提前終止試驗(yàn)，以讓所有參與試驗(yàn)的患者都使用K藥進(jìn)行治療。這也奠定了FDA擴(kuò)大適應(yīng)癥的基礎(chǔ)。

2017年2月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)O藥用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性膀胱癌的二線治療。該適應(yīng)癥獲批基于Checkmate-275研究。入組患者270人，接受O藥3mg/kg每2周1次，持續(xù)給藥直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。

結(jié)果表明，ORR為19.6%，中位應(yīng)答持續(xù)期為10.3個(gè)月，中位應(yīng)答時(shí)間為1.9個(gè)月。

2016年5月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)T藥用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性膀胱癌患者二線治療。該適應(yīng)癥獲批基于一項(xiàng)IMvigor 210II期臨床研究。入組310患者，靜脈給藥1200mg/3周，直到無(wú)任何臨床獲益。

結(jié)果表明，ORR為14.8%；緩解人群中，PD-L1陽(yáng)性的患者緩解率為26%； PD-L1陰性的患者緩解率僅有9.5%。因此，F(xiàn)DA同時(shí)批準(zhǔn)了免疫組化Ventana PD-L1 SP142試劑盒作為臨床補(bǔ)充診斷。

在2017ASCO GU（泌尿腫瘤）年會(huì)上，IMvigor 210研究最新數(shù)據(jù)，所有患者ORR16%，中位OS為7.9個(gè)月。

2017年5月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)B藥（Avelumab）用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性膀胱癌患者二線治療。該適應(yīng)癥獲批基于Javelin試驗(yàn)。入組患者242名，接受B藥10mg/kg，2周一次治療，結(jié)果表明ORR達(dá)到了13.3%。

2017年5月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)I藥（Durvalumab）用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性膀胱癌患者二線治療。該適應(yīng)癥獲批基于182例晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者的單臂臨床研究中，既往接受了含鉑化療出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者使用I藥10mg/kg每?jī)芍芤淮戊o脈注射治療，ORR達(dá)到了17.0%，在高PD-L1患者中ORR為26.3%，低PD-L1患者中ORR僅為4.1%。因此，F(xiàn)DA同時(shí)批準(zhǔn)了免疫組化Ventana PD-L1 SP263試劑盒作為臨床補(bǔ)充診斷。

顯而易見(jiàn)的是，膀胱癌（尿路上皮癌）獲批的PD-1/PD-L1療法是目前為止最多的癌種，免疫療法在膀胱癌中顯示了良好的前景，這和膀胱癌具有較強(qiáng)的免疫原性、較高的PD-L1表達(dá)水平、較高的TMB是分不開(kāi)的。