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農(nóng)歷六月初七

醫(yī)麥客：高緩解率背后的復(fù)發(fā)率也是巨大的挑戰(zhàn)

2017年7月29日/醫(yī)麥客 eMedClub/--鑒于CAR-T療法JCAR017治療兒童復(fù)發(fā)性/難治性急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）的PLAT-02臨床I期獲得了高達(dá)93％的初步完全緩解率，西雅圖兒童醫(yī)院的研究人員正在乘勝追擊，繼續(xù)改進(jìn)這項(xiàng)試驗(yàn)性療法，以期降低高達(dá)50%的復(fù)發(fā)率。

西雅圖兒童醫(yī)院（圖片來源 community.parentprojectmd.org）

近日，西雅圖兒童醫(yī)院宣布已經(jīng)開展了針對復(fù)發(fā)性/難治性CD22陽性兒童和青少年ALL的臨床試驗(yàn)（編號：PLAT-04）。他們將測試靶向CD22的CAR-T細(xì)胞的安全性和可行性，由西雅圖兒童醫(yī)院的腫瘤學(xué)家Corinne Summers博士擔(dān)任PLAT-04試驗(yàn)的首席研究員。

PLAT-02臨床試驗(yàn)

2015年4月，在美國的AACR年會上，Juno的合作伙伴西雅圖兒童醫(yī)院公布了一項(xiàng)名為PLAT-02的研究，將CAR-T療法JCAR017用于22例經(jīng)骨髓移植治療后病情復(fù)發(fā)的急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）兒科患者的治療。數(shù)據(jù)顯示，有20例患者實(shí)現(xiàn)完全緩解，比例高達(dá)91%（n=20/22）。

2016年6月，在美國的ASCO年會上，西雅圖兒童醫(yī)院宣布，在使用基因編程T細(xì)胞療法治療復(fù)發(fā)性/難治性急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）兒童患者的PLAT-02臨床I期試驗(yàn)中，43例患者中有40例得到了初步緩解，緩解率高達(dá)93%。

PLAT-02-Rebecca A. Gardner博士（圖片來源 ）

2017年4月，西雅圖兒童醫(yī)院公開發(fā)表，40例患者初步緩解的患者中，使用最靈敏的測試也沒有檢測到殘留白血病細(xì)胞。

而這項(xiàng)代號為PLAT-02的臨床試驗(yàn)，是西雅圖兒童醫(yī)院與Juno Therapeutics合作的項(xiàng)目。該項(xiàng)目接收的病患是存活率低于20%的兒童或青年癌癥患者，他們患有復(fù)發(fā)性/難治性急性淋巴細(xì)胞白血病。也就是說，這些患者要么在接受骨髓移植后又復(fù)發(fā)，要么根本無法接受骨髓移植。PLAT-02的I期階段是在初步確定該療法的安全性和T細(xì)胞的最佳劑量，接下來的第II期臨床階段將研究測試這種療法在較大規(guī)模病人群體里的效果。

PLAT-03臨床試驗(yàn)

2017年5月，西雅圖兒童醫(yī)院的研究者開展了一項(xiàng)名為PLAT-03的I期臨床研究針對CD19-CAR-T的補(bǔ)充T細(xì)胞療法，這是首次在人體開展的延長抗腫瘤CAR-T細(xì)胞的基因編輯表達(dá)CD19抗原的T細(xì)胞補(bǔ)充治療。PLAT-02的 I期 階段是在初步確定該療法的安全性和T細(xì)胞的最佳劑量，PLAT-03的 I期 臨床研究則是為了延長患者的持續(xù)緩解期。

新的PLAT-03的 I期臨床試驗(yàn)研究是利用T細(xì)胞抗原呈遞細(xì)胞來延長CAR-T細(xì)胞的持久性，以此來降低癌癥的復(fù)發(fā)率。

因?yàn)樵赑LAT-02試驗(yàn)中，西雅圖兒童研究所Ben Towne兒童癌癥研究中心的Mike Jensen博士領(lǐng)導(dǎo)的研究小組在復(fù)發(fā)的患者中發(fā)現(xiàn)約有50%的病人體內(nèi)不存在CAR-T細(xì)胞，而CAR-T細(xì)胞是否能持續(xù)存在對于癌癥的復(fù)發(fā)是至關(guān)重要的。

PLAT-03-Colleen Annesley博士（圖片來源 ）

西雅圖兒童醫(yī)院的腫瘤學(xué)家，PLAT-03試驗(yàn)的首席研究員Colleen Annesley博士表示：“雖然我們有希望能讓這些患病的病人恢復(fù)緩解，但我們也必須知道，一些患者的CAR-T細(xì)胞的消失確實(shí)可能會導(dǎo)致癌癥復(fù)發(fā)。我們很高興能夠?yàn)槭セ蛴锌赡苁タ拱㏕細(xì)胞的患者提供一種能夠幫助他們實(shí)現(xiàn)長期緩解的治療方式。”

在PLAT-03研究中，患者將接受“助推器”式的第二次T細(xì)胞回輸補(bǔ)充治療，研究人員將給患者回輸抗原遞呈T細(xì)胞（T-APCs），這是一群通過轉(zhuǎn)基因手段表達(dá)CD19抗原的T細(xì)胞，可以被第一次回輸治療的CD19-CAR-T細(xì)胞識別。患者將每28天接受全劑量的T-APCs，至少1次，最多6次。通過用穩(wěn)定的靶細(xì)胞流刺激CAR-T細(xì)胞進(jìn)行攻擊，研究人員希望CAR-T細(xì)胞將重新激活，有助于確保其持續(xù)存在足以使患者達(dá)到長期緩解。

PLAT-03目前僅針對進(jìn)入PLAT-02 II期臨床試驗(yàn)的患者，研究人員通過相應(yīng)的評價體系評估患者在入組前是否有早期丟失CAR-T細(xì)胞的風(fēng)險或者在入組前六個月內(nèi)體內(nèi)CAR-T細(xì)胞耗竭。

PLAT-04臨床試驗(yàn)

另外，Summers和西雅圖兒童研究所-Ben Towne兒童癌癥研究中心的Mike Jensen博士領(lǐng)導(dǎo)的研究小組在PLAT-02試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，大約有40％患者的白血病細(xì)胞會避開被重新編程用來識別和消滅癌癥的T細(xì)胞，從而導(dǎo)致了癌癥復(fù)發(fā)。

在PLAT-02中，CAR-T細(xì)胞被重新編程以識別和靶向由大多數(shù)B細(xì)胞前體急性淋巴細(xì)胞白血病所表達(dá)的CD19蛋白。然而，在一些復(fù)發(fā)的白血病患者中，卻不存在CD19蛋白的表達(dá)，而是表達(dá)CAR-T細(xì)胞無法識別的CD22蛋白。基于此項(xiàng)發(fā)現(xiàn)，研究人員開展了PLAT-04試驗(yàn)，通過對CAR-T細(xì)胞的重新編程，使其可以識別和破壞表達(dá)CD22蛋白的白血病細(xì)胞。在接下來的兩到三年內(nèi)，研究人員希望可以招募到30例以上的患者。

PLAT-04-Corinne Summers博士（圖片來源 ）

Summers說：“為了找到生存方式，白血病細(xì)胞會進(jìn)化。而針對CD22陽性白血病復(fù)發(fā)的患者，我們非常高興能夠提供一種使這些患者實(shí)現(xiàn)長期緩解的治療方案?！?/span>

目前，西雅圖兒童醫(yī)院的研究人員正在繼續(xù)改進(jìn)這項(xiàng)試驗(yàn)性療法，以期降低高達(dá)50%的復(fù)發(fā)率。研究人員已經(jīng)開始了針對復(fù)發(fā)性/難治性CD22陽性ALL的兒童和青少年的臨床試驗(yàn)PLAT-04。他們將測試已經(jīng)重新編程的靶向CD22的CAR-T細(xì)胞的的安全性和可行性，由西雅圖兒童醫(yī)院的腫瘤學(xué)家Corinne Summers博士擔(dān)任PLAT-04試驗(yàn)的首席研究員。

PLAT-04試驗(yàn)將遵循西雅圖兒童醫(yī)院5月份開放的PLAT-03試驗(yàn)，除此之外，研究人員還開發(fā)了另外一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)，通過重新編程CAR-T細(xì)胞使其可以同時識別CD19和CD22蛋白，這樣就能在初始的T細(xì)胞免疫治療階段，從多個角度瞄準(zhǔn)癌細(xì)胞，從而達(dá)到更好的治療效果。

Summers表示，正是因?yàn)門細(xì)胞免疫治療具有巨大的潛力，所以研究人員才會基于此開展各種治療策略，以期能夠達(dá)到最終目標(biāo)，也就是開發(fā)出最好的治療方法。使其能夠成為患者的第一選擇，最大程度避免癌癥常規(guī)療法所導(dǎo)致的副作用的同時又能夠達(dá)到長期緩解。

關(guān)于Juno與西雅圖兒童醫(yī)院的合作

位于美國生物醫(yī)藥重鎮(zhèn)西雅圖的Juno Therapeutics，從成立伊始就是媒體和資本市場的寵兒，被認(rèn)為是腫瘤免疫療法的領(lǐng)跑者和代名詞。它出身名門，有大名鼎鼎的紀(jì)念斯隆-凱特林癌癥研究中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）、弗雷德·哈金森癌癥研究中心（FredHutchinsonCancer Research Center）以及西雅圖兒童醫(yī)院（Seattle Children's Hospital）三家合作機(jī)構(gòu)，集結(jié)了領(lǐng)域內(nèi)最頂尖的專家，憑借方興未艾的腫瘤免疫治療熱潮，在成立兩年多的時間里，已成為生物技術(shù)發(fā)展史上融資最多的初創(chuàng)公司之一。

研發(fā)管線（圖片來源 Juno官網(wǎng)）

Juno公司在研的針對一系列血液癌癥在研的靶向CD19候選產(chǎn)品：JCAR014（I期臨床）和JCAR017（I期臨床），一個靶向CD22的候選產(chǎn)品：JCAR018（I期臨床）

其中JCAR017的臨床試驗(yàn)由Juno和西雅圖兒童醫(yī)院共同合作。Juno為西雅圖兒童醫(yī)院提供人員資金和臨床試驗(yàn)其他方面的支持，Juno則獲得臨床試驗(yàn)的相關(guān)數(shù)據(jù)。

關(guān)于西雅圖兒童醫(yī)院

Hope.Care.Cure（圖片來源 ）

西雅圖兒童醫(yī)院是一家非公立的?？漆t(yī)院，更是西雅圖諸多著名醫(yī)院中極具公益知名度的一家高水準(zhǔn)醫(yī)院。西雅圖兒童醫(yī)院沒有政府的撥款，收入的來源主要是病人的醫(yī)療保險和基金會的慈善募捐。這家創(chuàng)立于1907年的兒童醫(yī)院始終秉持著這樣一條宗旨：無論孩子家庭條件如何，必須讓他們享受到同樣水準(zhǔn)的治療。如果是比爾·蓋茨的孩子和一個來自沒有保險的家庭的孩子住在相鄰的病房，我們不會對任何人另眼相看。

《美國新聞與世界報道》公布的全美10大專科最佳兒童醫(yī)院最新排名，西雅圖兒童醫(yī)院位列第五。西雅圖兒童醫(yī)院初立于1907年，位于美麗的華盛頓州西雅圖市。在美國是華盛頓州，阿拉斯加州，蒙大拿州和愛達(dá)荷州主要的兒童轉(zhuǎn)診中心。西雅圖兒童醫(yī)院百年來帶給每一位兒童患者最好的治療和護(hù)理，專注于滿足從嬰幼兒到青少年患者的特殊的生理和心理發(fā)展需求。

參考出處：

https:///news/2017-07-seattle-children-cd22-car-t-cell.html

https://www./news_Seattle-Childrens-Opens-CD22-CAR-T-Cell-Immunother_75323494.html

http://www./news/home/20161206006261/en/Juno-Therapeutics-Highlights-Progress-Best-in-Class-Strategy-B-Cell

http://ir./phoenix.zhtml?c=253828&p=irol-newsArticle&ID=2038302

http://www./media/press-releases/2017/First-In-Human-Clinical-Trial-Aims-to-Extend-Remission-for-Children-and-Young-Adults-With-Leukemia-Treated-With-T-Cell-Immunotherapy/

https:///

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