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乳腺癌是具有高度內(nèi)部異質(zhì)性的疾病，基于特異基因表達(dá)的分子分型包括管腔A、管腔B、HER2過表達(dá)和基底樣等亞型，并有效區(qū)分了乳腺癌的分子生物學(xué)行為和臨床特點(diǎn)，得到廣泛認(rèn)可和應(yīng)用。基于分子分型的乳腺癌流行病學(xué)中，對傳統(tǒng)確認(rèn)的乳腺癌危險(xiǎn)因素，在不同乳腺癌亞型中的作用具有明顯差異。乳腺癌的發(fā)病危險(xiǎn)因素傾向于作為構(gòu)成預(yù)后的保護(hù)性因素，這種矛盾可能與不同乳腺癌亞型之間的差異有關(guān)。未來的乳腺癌流行病學(xué)應(yīng)注重針對分子亞型開展更加精準(zhǔn)的研究，本文將對基于乳腺癌亞型的流行病學(xué)新認(rèn)識進(jìn)行綜述。

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，其流行病學(xué)研究歷史悠久，成果豐厚。因有充足的數(shù)據(jù)積累，乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)因素已基本清楚，但均是基于將乳腺癌視為一種疾病，未考慮其內(nèi)部異質(zhì)性的問題。乳腺癌分子分型改變了乳腺癌流行病學(xué)的研究和認(rèn)識模式【1】。不同亞型之間乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)因素有顯著差異，乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)因素需要依據(jù)其亞型重新研究、認(rèn)識和歸納。

1乳腺癌的流行病學(xué)特征和分子分型

乳腺癌是全球女性發(fā)病和死亡第1位的惡性腫瘤。世界衛(wèi)生組織（WHO）發(fā)布的國際腫瘤登記中心的報(bào)告數(shù)據(jù)顯示，全球每年新增乳腺癌病例115萬，占全部女性腫瘤的23%；死亡病例41萬，占全部女性腫瘤的14%【2】。乳腺癌流行病學(xué)的一個(gè)重要特征是其年齡別發(fā)病率呈現(xiàn)雙峰分布，這種分布反映了乳腺癌具有較高的異質(zhì)性。雌激素受體（ER）陰性和陽性乳腺癌被認(rèn)為是兩種不同的疾病，有研究發(fā)現(xiàn)ER陰性乳腺癌的年齡分布構(gòu)成了前一個(gè)高峰，出現(xiàn)在50歲左右，而ER陽性乳腺癌構(gòu)成后一個(gè)高峰，出現(xiàn)在70歲左右【3】。從乳腺癌發(fā)病趨勢分析，ER陽性的發(fā)病率呈上升趨勢，而ER陰性呈下降趨勢，反映了兩種亞型之間不同的病因。不同的ER狀態(tài)構(gòu)成了乳腺癌分型的基礎(chǔ)，乳腺癌不再是一種單一疾病，而是由多種亞型組合構(gòu)成的一類疾病。

近年來高通量技術(shù)的進(jìn)步促進(jìn)了對乳腺癌基因組的認(rèn)識，也推動(dòng)了乳腺癌分子分型發(fā)展。借助基因表達(dá)微陣列技術(shù)實(shí)現(xiàn)了對乳腺癌分子水平異質(zhì)性的初步認(rèn)識，向系統(tǒng)的乳腺癌分子分型邁進(jìn)了一步，并鑒定出相關(guān)的臨床分子亞型。2000年P(guān)erou等【4】的研究成果對于乳腺癌分子分型具有劃時(shí)代意義。通過對基因表達(dá)譜的聚類分析將乳腺癌分成管腔A、管腔B、HER2過表達(dá)和基底樣型【4-5】4個(gè)主要的分子亞型。由于用于分型的關(guān)鍵基因在腫瘤內(nèi)部重復(fù)檢測的一致性均佳，并在腫瘤之間有顯著性差異的基因，因此稱為“內(nèi)在分型”。不同的基因表達(dá)模式反映了腫瘤細(xì)胞生物學(xué)的基本差異，更重要的是與臨床結(jié)局顯著相關(guān)，乳腺癌內(nèi)在分型得到了廣泛的認(rèn)可和應(yīng)用。此后，研究者針對內(nèi)在分型開發(fā)了多種簡化模式，如PAM50【6-7】和SCMGENE【8】等，以增強(qiáng)分型的實(shí)用性。分子分型的出現(xiàn)在過去十幾年中極大地改變了對乳腺癌基礎(chǔ)與臨床的認(rèn)識，其在流行病學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用也對傳統(tǒng)乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)因素的認(rèn)識和研究模式有所改變。

2乳腺癌發(fā)病和結(jié)局影響因素的新認(rèn)識

乳腺癌的發(fā)生是環(huán)境因素和遺傳因素共同作用的結(jié)果，傳統(tǒng)流行病學(xué)研究對影響乳腺癌發(fā)病的環(huán)境因素認(rèn)識較為清楚。從群體角度分析，生育因素、體型/肥胖、吸煙飲酒、運(yùn)動(dòng)、外源激素、電離輻射以及飲食等都與乳腺癌發(fā)生有關(guān)。然而，這些認(rèn)識都是基于乳腺癌總體而言，不同亞型乳腺癌之間風(fēng)險(xiǎn)因素則存在較大差異【9】。生育因素是乳腺癌發(fā)病最主要的風(fēng)險(xiǎn)因素，有多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)生育因素對不同亞型乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)影響不同【10-13】。一項(xiàng)綜合15個(gè)研究，包含21941例乳腺癌病例和864177例對照的Meta分析顯示，有生育史的女性發(fā)生管腔亞型乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低25%（比值比：0.75，95%置信區(qū)間：0.70～0.81）。初次生育年齡晚顯著增加管腔亞型的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)（比值比：1.15，95%置信區(qū)間：1.00～1.32）。哺乳則同樣降低管腔亞型（比值比：0.77，95%置信區(qū)間：0.66～0.88）和基底樣亞型（比值比：0.79，95%置信區(qū)間：0.66～0.94）的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)【14】。一項(xiàng)西班牙隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)飲酒增加管腔A、管腔B和基底樣亞型乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，但不增加HER2過表達(dá)亞型風(fēng)險(xiǎn)【15】。另有研究顯示，吸煙僅增加管腔亞型乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)，而與基底樣等亞型風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)【16】。

乳腺癌結(jié)局主要受患者的臨床病理特征影響，組織學(xué)分級、病理類型、分期等都是重要的結(jié)局指標(biāo)，不同亞型的乳腺癌患者結(jié)局也有顯著差異。乳腺癌發(fā)病年齡也是反映其惡性程度和結(jié)局的重要指標(biāo)，有報(bào)道顯示發(fā)病年齡＜40歲的乳腺癌患者發(fā)生局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)顯著增高，但僅限于管腔亞型【17】，而且發(fā)病年齡＜40歲的管腔A（風(fēng)險(xiǎn)比：2.1，95%置信區(qū)間：1.4～3.2）和管腔B（風(fēng)險(xiǎn)比：1.4，95%置信區(qū)間：1.1～1.9）亞型死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著增加【18】。除此之外，乳腺癌發(fā)病相關(guān)流行病學(xué)因素對患者結(jié)局也有一定的影響，由于乳腺癌患者生存期較長，完成乳腺癌預(yù)后因素的研究，需要大樣本、長期隨訪的前瞻性病例隊(duì)列，因此乳腺癌預(yù)后因素研究較發(fā)病因素相對滯后，導(dǎo)致較多流行病學(xué)因素與乳腺癌結(jié)局的關(guān)聯(lián)尚不能定論。國外已建立了多個(gè)乳腺癌結(jié)局研究隊(duì)列，并通過這些隊(duì)列開展生育因素和生活方式等與乳腺癌結(jié)局的關(guān)聯(lián)研究。而國內(nèi)尚缺少成熟的乳腺癌病例隊(duì)列，對中國人群乳腺癌預(yù)后因素研究尚不足。

3乳腺癌發(fā)病與預(yù)后因素的“矛盾”及其成因

流行病學(xué)對乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)因素的認(rèn)識基本清楚，而預(yù)后因素卻較為模糊，以至于乳腺癌發(fā)病和結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)因素時(shí)常被混同?；陔S訪隊(duì)列的研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)因素并不增加乳腺癌不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)，相反整合11個(gè)主要風(fēng)險(xiǎn)因素的分值與乳腺癌患者結(jié)局呈負(fù)相關(guān)，即乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)越高的患者其結(jié)局越好【19】。在白種人種中也發(fā)現(xiàn)有相似的研究報(bào)道，分別整合環(huán)境因素、遺傳因素、遺傳和環(huán)境因素模型，均發(fā)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)因素評分越高的乳腺癌患者其結(jié)局越好【20-22】。其中，Holm等【20】最有代表性的研究以泰爾-庫茲克10年乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)評分（TCRS）和基于77個(gè)SNP的多基因遺傳風(fēng)險(xiǎn)評分（PRS）作為暴露，發(fā)現(xiàn)TCRS和PRS高評分的乳腺癌患者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低（風(fēng)險(xiǎn)比：0.69，95%置信區(qū)間：0.49～0.98），預(yù)示較好的結(jié)局?；谏鲜鲅芯浚瑯?gòu)成乳腺癌發(fā)病與預(yù)后因素的“矛盾”，即乳腺癌發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)因素整體傾向于作為構(gòu)成結(jié)局的保護(hù)性因素。這種矛盾導(dǎo)致基于發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)因素確定的乳腺癌高危人群，使其惡性度高的乳腺癌患者可能被遺漏，從而降低乳腺癌預(yù)防和篩查工作的效率。亟需有針對性地加強(qiáng)惡性度高的乳腺癌亞型的風(fēng)險(xiǎn)因素研究和高危人群識別。

對于乳腺癌發(fā)病與預(yù)后因素矛盾形成的原因，目前尚無明確的解釋，本文提出假說認(rèn)為這種矛盾可能與乳腺癌的異質(zhì)性有關(guān)。乳腺癌作為一組疾病具有較高的內(nèi)部異質(zhì)性【3】，4種主要的分子亞型管腔A、管腔B、HER2過表達(dá)和基底樣型的乳腺癌患者結(jié)局有顯著性差異。管腔A型結(jié)局最好，其構(gòu)成占全部乳腺癌病例約50%；而基底樣型乳腺癌結(jié)局最差，構(gòu)成僅占乳腺癌病例的10%。因不同亞型乳腺癌發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)因素有所不同，不同乳腺癌亞型的構(gòu)成比差異較大，作為一個(gè)整體來分析乳腺癌發(fā)病和結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)因素，可能導(dǎo)致發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)因素由構(gòu)成比大的乳腺癌亞型主導(dǎo)，而結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)因素由惡性度高的亞型主導(dǎo)。由于惡性度高的乳腺癌亞型構(gòu)成比較小，這種情況可能造成乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)因素多的患者結(jié)局較好，從而形成乳腺癌發(fā)病與預(yù)后因素的矛盾。未來需要基于臨床的大規(guī)模乳腺癌隨訪隊(duì)列，開展按乳腺癌亞型分層研究來證實(shí)這種假說。

4流行病學(xué)啟示與展望

乳腺癌嚴(yán)重危害女性生命健康，預(yù)防和治療乳腺癌需面對其復(fù)雜的異質(zhì)性，分子分型的出現(xiàn)為研究和認(rèn)識乳腺癌打開了一扇大門，也改變了傳統(tǒng)乳腺癌流行病學(xué)研究的模式。不同亞型乳腺癌惡性程度差異較大，有針對性地加強(qiáng)惡性度高的乳腺癌亞型的研究，可提高乳腺癌防治的效率，同時(shí)減少過度診斷和治療的發(fā)生。乳腺癌作為一個(gè)整體，存在發(fā)病與預(yù)后因素的矛盾，這可能造成依據(jù)當(dāng)前認(rèn)識的乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)因素確定高危人群，而遺漏惡性度高的乳腺癌患者。盡管矛盾的成因目前尚不明確，但很可能是由于乳腺癌存在較高的內(nèi)部異質(zhì)性所造成。不同乳腺癌亞型的風(fēng)險(xiǎn)因素和惡性程度不同，因此不同亞型構(gòu)成比的差異導(dǎo)致發(fā)病因素研究中起主導(dǎo)作用的亞型，在預(yù)后因素研究中不能起主導(dǎo)作用，從而產(chǎn)生乳腺癌的發(fā)病與預(yù)后因素矛盾。未來需要針對發(fā)病年齡、臨床病理特征和分子分型等因素對乳腺癌進(jìn)行詳細(xì)的亞型分層，進(jìn)而分析乳腺癌發(fā)病與預(yù)后因素矛盾的成因，為正確認(rèn)識乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)因素，合理確定乳腺癌高危人群提供科學(xué)依據(jù)。

參考文獻(xiàn)

1.Kwan ML, Bernard PS, Kroenke CH, et al. Breastfeeding, PAM50 tumor subtype, and breast cancer prognosis and survival. J Natl Cancer Inst. 2015;107(7):djv087.

2.Torre LA, Bray F, Siegel RL, et al. Global cancer statistics, 2012. CA Cancer J Clin. 2015;65(2):87-108.

3.Anderson WF, Rosenberg PS, Prat A, et al. How many etiological subtypes of breast cancer: two, three, four, or more? J Natl Cancer Inst. 2014;106(8):dju165.

4.Perou CM, Sorlie T, Eisen MB, et al. Molecular portraits of human breast tumours. Nature. 2000;406(6797):747-752.

5.Sorlie T, Perou CM, Tibshirani R, et al. Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001;98(19):10869-10874.

6.Parker JS, Mullins M, Cheang MC, et al. Supervised risk predictor of breast cancer based on intrinsic subtypes. J Clin Oncol. 2009;27 (8):1160-1167.

7.Nielsen TO, Parker JS, Leung S, et al. A comparison of PAM50 intrinsic subtyping with immunohistochemistry and clinical prognostic factors in tamoxifen-treated estrogen receptor-positive breast cancer. Clin Cancer Res. 2010;16(21):5222-5232.

8.Haibe-Kains B, Desmedt C, Loi S, et al. A three-gene model to robustly identify breast cancer molecular subtypes. J Natl Cancer Inst. 2012;104(4):311-325.

9.Yang XR, Chang-Claude J, Goode EL, et al. Associations of breast cancer risk factors with tumor subtypes: a pooled analysis from the Breast Cancer Association Consortium studies. J Natl Cancer Inst. 2011;103(3):250-263.

10.Sisti JS, Collins LC, Beck AH, et al. Reproductive risk factors in relation to molecular subtypes of breast cancer: results from the nurses' health studies. Int J Cancer. 2016;138(10):2346-2356.

11.Chen L, Li CI. Tang MT, et al. Reproductive factors and risk of Luminal, HER2-overexpressing and triple negative breast cancer among multiethnic women. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2016;25(9):1297-1304.

12.Ma H, Ursin G, Xu X, et al. Reproductive factors and the risk of triple-negative breast cancer in white women and African-American women: a pooled analysis. Breast Cancer Res. 2017;19(1):6.

13.von Au A, Klotzbuecher M, Uhlmann L, et al. Impact of reproductive factors on breast cancer subtypes in postmenopausal women: a retrospective single-center study. Arch Gynecol Obstet. 2017;295(4):971-978.

14.Lambertini M, Santoro L, Del Mastro L, et al. Reproductive behaviors and risk of developing breast cancer according to tumor subtype: A systematic review and meta-analysis of epidemiological studies. Cancer Treat Rev. 2016;49:65-76.

15.Gago-Dominguez M, Castelao JE, Gude F, et al. Alcohol and breast cancer tumor subtypes in a Spanish Cohort. Springerplus. 2016;5:39.

16.Butler EN, Tse CK, Bell ME, et al. Active smoking and risk of Luminal and Basal-like breast cancer subtypes in the Carolina Breast Cancer Study. Cancer Causes Control. 2016;27(6):775-786.

17.Kim SW, Chun M, Han S, et al. Young age is associated with increased locoregional recurrence in node-positive breast cancer with Luminal subtypes. Cancer Res Treat. 2016;49(2):484-493.

18.Partridge AH, Hughes ME, Warner et. et al. Subtype-dependent relationship between young age at diagnosis and breast cancer survival. J Clin Oncol. 2016;34(27):3308-3314.

19.白愛麗. 常見乳腺癌危險(xiǎn)因素對患者預(yù)后的影響研究. 天津:天津醫(yī)科大學(xué). 2016:67.

20.Holm J, Li J, Darabi H, et al. Associations of breast cancer risk prediction tools with tumor characteristics and metastasis. J Clin Oncol. 2016;34(3):251-258.

21.Sherman ME, Ichikawa L, Pfeiffer RM, et al. Relationship of predicted risk of developing invasive breast cancer. as assessed with three models, and breast cancer mortality among breast cancer patients. PLoS One. 2016;11(8):e160966.

22.Barnett GC, Shah M, Redman K, et al. Risk factors for the incidence of breast cancer: do they affect survival from the disease? J Clin Oncol. 2008;26(20):3310-3316.