肝臟是藥物代謝的主要臟器，因而也是藥物損傷的主要靶器官。藥物性肝損害(DILI)是指由藥物或其代謝產(chǎn)物引起的肝臟損害。DILI是最常見(jiàn)和最嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)（ADR）之一，重者可致急性肝衰竭（ALF）甚至死亡。能引起肝損害的藥物很多，在已上市的藥品有1100種以上具有潛在的肝毒性，常見(jiàn)的包括抗微生物藥物（含抗結(jié)核藥物）、抗腫瘤藥物、中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥、循環(huán)系統(tǒng)用藥、激素類藥物、影響免疫功能藥物和傳統(tǒng)中藥、天然藥等。以下逸仙藥師將介紹易引起肝損傷藥物及防治：

一、易致肝損傷藥物：

抗微生物藥物

抗結(jié)核藥物如利福平、異煙肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺等；氯霉素、紅霉素酯化物、克拉霉素、四環(huán)素類、磺胺類、特比萘芬、酮康唑、二性霉素B等；

抗腫瘤藥物

環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、絲裂霉素、5-氟尿嘧啶、依托泊苷、順鉑、卡鉑、阿霉素、吡柔比星、長(zhǎng)春瑞濱、長(zhǎng)春新堿、多西他賽等；

作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥物

非甾體抗炎藥如阿司匹林、對(duì)乙酰氨基酚、布洛芬、雙氯芬酸鈉、吲哚美辛等；抗痛風(fēng)藥物如別嘌醇、苯溴馬隆等；抗癲癇藥物如卡馬西平、苯妥英鈉、丙戊酸鈉等；抗精神病藥如氯丙嗪、奮乃靜、氟哌啶醇、硫必利等；抗抑郁藥如多塞平、阿米替林等；催眠藥如苯巴比妥、艾司唑侖、地西泮等；

作用于循環(huán)系統(tǒng)的藥物

調(diào)節(jié)血脂藥物如氟伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、非諾貝特等。鈣拮抗劑如硝苯地平、尼莫地平等；抗心律失常藥如胺碘酮等；

作用于消化系統(tǒng)的藥物

H2受體拮抗劑如雷尼替丁、西咪替丁等；

激素及其他藥物

孕激素（包括避孕藥）如黃體酮、地屈孕酮、甲羥孕酮、孕三烯酮、炔諾酮等；雌激素類藥物如炔雌醇、替勃龍等；雄性同化激素如丙酸睪酮、達(dá)那唑等；降糖藥物如阿卡波糖、格列本脲、格列吡嗪、吡格列酮等；抗甲狀腺藥物如甲硫咪唑、丙基硫氧嘧啶等；

影響免疫功能的藥物

硫唑嘌呤、來(lái)氟米特、環(huán)孢素、他克莫司、嗎替麥考酚酯、沙利度胺、羥氯喹、干擾素等；

其他

華法林、異維A酸、阿法骨化醇、坦索羅辛、非那吡啶等；

單味中藥

菊三七（土三七）、雷公藤、何首烏、黃藥子、川楝子、千里光、艾葉、蒼耳子、烏頭、附子、朱砂、雄黃、青黛、山豆根、黃獨(dú)、補(bǔ)骨脂、斑蝥、蜈蚣、麻黃、貫眾、常山、澤瀉、芫花、大黃、姜半夏、天花粉、金不換、白蘚皮等。

二、DILI的基本治療原則是[1]： 

1、及時(shí)停用可疑肝損傷藥物，盡量避免再次使用可疑或同類藥物；

2、應(yīng)充分權(quán)衡停藥引起原發(fā)病進(jìn)展和繼續(xù)用藥導(dǎo)致肝損傷加重的風(fēng)險(xiǎn)；

3、根據(jù)DILI的臨床類型選用適當(dāng)?shù)乃幬镏委煟?/p>

4、ALF/SALF等重癥患者必要時(shí)可考慮緊急肝移植。

三、藥物治療[2]：

1、保肝藥物：可減輕肝損傷?促進(jìn)肝細(xì)胞再生?改善肝臟功能

還原型谷胱甘肽

它與體內(nèi)過(guò)氧化物和自由基結(jié)合，具有對(duì)抗氧化劑破壞巰基及臟器、保護(hù)細(xì)胞中含巰基的蛋白和酶的作用;

甘草酸制劑

常用藥物有甘草酸二胺，異甘草酸鎂，復(fù)方甘草酸苷等，該類藥物兼有保護(hù)肝細(xì)胞膜及改善肝功能的作用，臨床廣泛應(yīng)用于各類肝炎的預(yù)防和治療；

多烯磷脂酰膽堿

該藥具有促進(jìn)肝細(xì)胞膜再生，降低脂肪浸潤(rùn)，協(xié)調(diào)磷脂和細(xì)胞膜的功能；

水飛薊素制劑

具有抗脂質(zhì)過(guò)氧化、清除自由基、維持細(xì)胞膜穩(wěn)定性和促進(jìn)肝細(xì)胞再生等作用；

雙環(huán)醇

具有抗脂質(zhì)過(guò)氧化、清除自由基、維持細(xì)胞膜穩(wěn)定性和促進(jìn)肝細(xì)胞再生等作用；

硫普羅寧

該藥為含活性巰基的甘氨酸衍生物，具有抑制過(guò)氧化物產(chǎn)生，保護(hù)肝線粒體結(jié)構(gòu)并改善其功能的作用;

葡醛內(nèi)酯

具有保護(hù)肝臟及解毒作用，與含有羥基或羧基的毒物結(jié)合，形成低毒或無(wú)毒結(jié)合物由尿排出;

保肝中藥

五味子、垂盆草、溪黃草、水飛薊、黃芪、丹參等在臨床上可用于肝損傷的治療。

2、利膽類藥物：可促進(jìn)膽汁分泌、降低膽紅素，適用于膽汁淤積型DILI

腺苷蛋氨酸

具有調(diào)節(jié)肝臟細(xì)胞膜流動(dòng)性，促進(jìn)解毒過(guò)程中硫化產(chǎn)物合成的作用；

熊去氧膽酸

具有穩(wěn)定細(xì)胞膜、免疫抑制和保護(hù)線粒體的作用，同時(shí)有明顯的利膽作用，增加膽汁引流；

茴三硫

具有促進(jìn)膽汁、膽酸和膽色素分泌的作用，并可增強(qiáng)肝臟解毒功能。

3、降酶治療：

代表藥物有聯(lián)苯雙酯，該藥為五味子丙素的中間體，近期降低ALT作用較為肯定，但遠(yuǎn)期療效較差，停藥后容易反跳，且有用藥后出現(xiàn)黃疸及病情惡化的報(bào)道，應(yīng)引起重視；雙環(huán)醇除抗炎保肝作用外，也具有明顯的降酶作用。

4、改善肝細(xì)胞能量代謝：

腺苷三磷酸、輔酶A、肌苷和維生素類等可通過(guò)改善肝細(xì)胞能量代謝，在一定程度上起到保護(hù)肝細(xì)胞的作用，也可以適當(dāng)使用維生素B等。脂溶性維生素的劑量較大時(shí)可能加重肝臟負(fù)擔(dān)，一般不建議使用。

5、促肝細(xì)胞生長(zhǎng)和肝功能替代療法：

促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素可刺激正常肝細(xì)胞DNA合成，促進(jìn)肝細(xì)胞再生，可用于亞急性重型肝炎的輔助治療。重癥DILI患者可用人工肝支持療法或人工腎治療，必要時(shí)進(jìn)行肝移植。

6、糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用：

糖皮質(zhì)激素對(duì)DILI的療效尚缺乏隨機(jī)對(duì)照研究，應(yīng)嚴(yán)格掌握治療適應(yīng)證，宜用于超敏或自身免疫征象明顯、且停用肝損傷藥物后生化指標(biāo)改善不明顯甚或繼續(xù)惡化的患者，并應(yīng)充分權(quán)衡治療收益和可能的不良反應(yīng)。

參考文獻(xiàn)：

[1].藥物性肝損傷診治指南（2015年版）.中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)藥物性肝病學(xué)組《臨床肝膽病雜志》.2015,31(11):1752-1768

[2].抗結(jié)核藥所致藥物性肝損傷診斷與處理專家建議.中華醫(yī)學(xué)會(huì)結(jié)核病學(xué)分會(huì)《中華結(jié)核和呼吸雜志》.2013年10月第36卷第十期

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