根據(jù)FDA發(fā)布的《2016年度新藥審評(píng)報(bào)告》，2007-2015年，美國(guó)藥品審評(píng)與評(píng)價(jià)中心CDER平均每年批準(zhǔn)30個(gè)新藥，2016年共批準(zhǔn)了22個(gè)新藥，低于歷史平均水平，其中化學(xué)藥15個(gè)，審批數(shù)量是近十幾年來(lái)最低；生物藥7個(gè)，占比32%，創(chuàng)歷史新高。此外，2016年FDA突破性地接連批準(zhǔn)了3個(gè)生物類似藥。隨著重磅生物藥物的相繼上市，EvaluatePharma預(yù)測(cè)到2022年，Top100的暢銷藥中生物藥的銷售額將占52%，可見生物藥發(fā)展已邁入黃金時(shí)代。國(guó)內(nèi)很多企業(yè)積極布局生物藥和生物類似藥，一些熱門品種如阿達(dá)木單抗、貝伐珠單抗，出現(xiàn)十幾家企業(yè)扎堆研發(fā)申報(bào)的現(xiàn)象。然而，相比于化藥，生物藥研發(fā)的技術(shù)門檻高、生產(chǎn)工藝復(fù)雜，無(wú)論是創(chuàng)新還是仿制，研發(fā)的成本和風(fēng)險(xiǎn)更高；此外，我國(guó)尚不完善的監(jiān)管法規(guī)、市場(chǎng)準(zhǔn)入、醫(yī)保支付等現(xiàn)狀，也是企業(yè)需要面對(duì)的艱難挑戰(zhàn)。本文通過(guò)挖掘科睿唯安Cortellis數(shù)據(jù)庫(kù)（數(shù)據(jù)時(shí)間截至2017年5月31日），對(duì)全球生物藥物（包括生物類似藥）在研和上市的情況進(jìn)行分析，并分析了全球TOP制藥企業(yè)的研發(fā)管線，給我國(guó)生物醫(yī)藥企業(yè)如何明確自身定位和發(fā)展方向、合理布局研發(fā)管線和科學(xué)配置資源提供參考。

       據(jù)Cortellis數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，到2017年5月31日，全球臨床在研到上市藥物共有11804個(gè)，從圖1可以看出化藥和生物藥逐年穩(wěn)步增長(zhǎng)。截止到2016年全球處于臨床到上市階段的生物藥共4747個(gè)，與化藥規(guī)模比例已縮小為1：1.34。

 圖1 2000~2107全球臨床在研及上市藥物數(shù)量

       圖2顯示了每年進(jìn)入臨床各階段及獲批上市的生物藥數(shù)量。每年進(jìn)入臨床I、II期的生物藥數(shù)量平穩(wěn)增長(zhǎng)，2015年和2016年進(jìn)入臨床III期生物藥增長(zhǎng)顯著，2016年提交新藥申請(qǐng)和獲批的生物藥數(shù)量也明顯增長(zhǎng)。

圖2 2010~2016每年進(jìn)入臨床到上市階段的生物藥數(shù)量

       截止到今年5月31日，約有470個(gè)生物藥物處于臨床III期，全球范圍內(nèi)近兩年有望上市批準(zhǔn)的生物藥有242個(gè)，其中疫苗72個(gè)，單抗藥物33個(gè)。Sanofi、Amgen、Daiichi Sankyo和Merck公司各有5個(gè)藥物處于上市申請(qǐng)階段。主要的適應(yīng)癥為流感、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、丙型肝炎、非胰島素糖尿病、以及銀屑病和腫瘤等。截止到今年5月底，全球范圍內(nèi)已新批準(zhǔn)上市9個(gè)生物藥，3個(gè)生物類似藥；其中FDA批準(zhǔn)7個(gè)生物藥，包括6個(gè)單抗藥物。預(yù)計(jì)今年下半年批準(zhǔn)上市的生物藥數(shù)量還會(huì)有更多驚喜。

       全球已上市的生物藥物中抗感染藥物占比最多（圖3），而處于臨床在研的生物藥則主要集中在在腫瘤領(lǐng)域（圖4）。在2017年4月由人社部發(fā)布的國(guó)家醫(yī)保談判目錄中，44個(gè)品種有近一半是抗腫瘤藥和免疫調(diào)節(jié)劑；14個(gè)談判生物制品中，6個(gè)用于癌癥治療，包括尼妥珠單抗、貝伐珠單抗、利妥昔單抗、注射用曲妥珠單抗、西妥昔單抗以及重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液?？鼓[瘤生物藥價(jià)格昂貴，但隨著藥品價(jià)格談判機(jī)制的建立和完善以及醫(yī)保支付方式改革等，生物藥市場(chǎng)有望得到進(jìn)一步釋放。

圖3 已上市生物藥主要治療領(lǐng)域

圖4 臨床階段生物藥主要治療領(lǐng)域

       根據(jù)Endpoints News發(fā)布的2016年全球研發(fā)投入TOP15制藥企業(yè)排行榜，Roche位居榜首，研發(fā)投入高達(dá)114.1億美元，占營(yíng)業(yè)額22%。TOP15制藥公司研發(fā)投入與營(yíng)收入占比平均值達(dá)21%。

圖5 2016年全球研發(fā)投入TOP15制藥公司排名

        就臨床到上市階段的藥物數(shù)量來(lái)看，15家制藥公司產(chǎn)品線仍以化藥為主，生物藥占比29%。但臨床在研藥物中（圖6），生物藥占比平均值達(dá)40%。Roche、Sanofi和Amgen臨床試驗(yàn)階段的生物藥占比已達(dá)到59.46%、58.97%、60.87%，處于引領(lǐng)地位。預(yù)計(jì)未來(lái)TOP15制藥公司上市生物藥與小分子化藥平分秋色。

圖6 TOP15制藥公司處于臨床試驗(yàn)階段生藥和化藥數(shù)量

       進(jìn)一步分析TOP15制藥巨頭研發(fā)管線中處于不同階段的生物藥數(shù)量（圖7）。Merck有5個(gè)生物藥近期有望上市，其中2個(gè)已批準(zhǔn)上市，3個(gè)提交新藥申請(qǐng)；Amgen、Sanofi各有1個(gè)批準(zhǔn)上市，4個(gè)提交新藥申請(qǐng)；Pfizer有3個(gè)新藥申請(qǐng)。在臨床階段，GSK有56個(gè)臨床生物藥，側(cè)重在抗感染領(lǐng)域；其次是Novartis，有42個(gè)，Pfizer和Lilly各以32個(gè)藥物排名第三。Roche雖然臨床在研生物藥總量?jī)?yōu)勢(shì)不明顯，但其處于臨床三期的藥物有8個(gè)，未來(lái)Roche將繼續(xù)領(lǐng)跑抗腫瘤生物藥市場(chǎng)。

圖7 TOP15制藥公司各研發(fā)階段生物藥數(shù)量

       據(jù)中國(guó)健康產(chǎn)業(yè)藍(lán)皮書統(tǒng)計(jì)，2016年中國(guó)市場(chǎng)上生物藥的銷售額為1298億元，占國(guó)內(nèi)藥品市場(chǎng)總量9.0%，而發(fā)達(dá)國(guó)家生物藥占比達(dá)25%。據(jù)歐盟委員會(huì)的統(tǒng)計(jì)顯示，2015-2016財(cái)年，中國(guó)生物醫(yī)藥研發(fā)投入14.12億歐元（28家企業(yè)納入統(tǒng)計(jì)），排名全球第八，研發(fā)增長(zhǎng)居首位27.5%，但僅占到了全球研發(fā)投入的1%，遠(yuǎn)低于美國(guó)的46%和歐盟的28%。根據(jù)上市公司年報(bào)，我們整理了2016年我國(guó)上市制藥企業(yè)研發(fā)投入數(shù)據(jù)（表1），我國(guó)研發(fā)投入前15家制藥公司平均研發(fā)投入6.86億元，與全球TOP15制藥巨頭研發(fā)投入平均值414.6億相比，差60倍。若對(duì)比銷售額TOP15榜單，上海醫(yī)藥、復(fù)星醫(yī)藥、天士力、中國(guó)生物制藥、人福醫(yī)藥、步長(zhǎng)制藥、恒瑞醫(yī)藥、海正藥業(yè)8家公司的研發(fā)投入和銷售額排名同時(shí)挺進(jìn)TOP15，可以看出我國(guó)龍頭制藥企業(yè)在未來(lái)也將引領(lǐng)創(chuàng)新藥物研發(fā)。

表1 2016年我國(guó)上市制藥公司研發(fā)投入TOP15

       從全球制藥研發(fā)的整體趨勢(shì)來(lái)看，生物藥逐年增長(zhǎng)，增幅超過(guò)小分子化藥，主要集中在抗腫瘤藥物的研發(fā)。制藥大公司近年紛紛布局生物藥研發(fā)管線，研發(fā)投入已經(jīng)初見成效，處于臨床階段的生物藥和化藥數(shù)量接近1:1。生物藥領(lǐng)域發(fā)展勢(shì)頭迅猛，2017年獲批上市的生物藥數(shù)量有望再創(chuàng)歷史新高。我國(guó)制藥公司研發(fā)投入總量雖增長(zhǎng)迅速，但仍與國(guó)際水平相差較遠(yuǎn)。目前生物初創(chuàng)公司如雨后春筍，已逐漸成為引領(lǐng)創(chuàng)新的不可小覷的生力軍，有望推動(dòng)我國(guó)在未來(lái)躋身世界制藥強(qiáng)國(guó)。

1      World Preview 2016,Outlook to 2022，EvaluatePharma

2      The 2016 EU Industrial R&D Investment Scoreboard'.

3      US FDA 2016 NOVEL DRUGS Summary