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摘要

H型高血壓是指伴有血同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）水平升高（≥10μmol/L）的高血壓。高水平的H型高血壓（高血壓人群中患病率約為75%）是我國高血壓人群的主要特征之一?，F(xiàn)有研究表明，Hcy水平升高與高血壓之間關聯(lián)密切，作用機制明確；高血壓患者Hcy水平與血壓水平呈連續(xù)、線性正相關；同時，Hcy水平與降壓藥物的短期、中期及長期降壓療效呈連續(xù)、線性負相關：與Hcy水平＜10μmol/L比較，Hcy水平為10～15μmol/L及≥15μmol/L的患者不同治療周期收縮壓下降幅度和血壓達標率均顯著下降；而由葉酸干預或飲食導致Hcy水平下降，可改善收縮壓的控制。因而，血Hcy水平升高（≥10μmol/L）在高血壓的發(fā)生、發(fā)展中具有重要作用，高血壓患者基線Hcy水平是影響降壓藥物效果的重要因素和干預靶點，H型高血壓的篩檢和規(guī)范干預是提高我國高血壓控制水平的重要策略?，F(xiàn)有循證證據(jù)支持下列結(jié)論：對于高血壓患者，當Hcy水平≥10μmol/L時，即應開始進行聯(lián)合干預。

關鍵詞：H型高血壓；同型半胱氨酸；血壓控制；葉酸治療

H型高血壓：同型半胱氨酸水平升高與高血壓發(fā)生及控制的研究進展我國第三次全國死因調(diào)查主要情況報告表明：腦血管病已成為我國居民首位死亡原因；同時，我國腦卒中仍以每年8.7%的速率增長[1]。因此，我國心腦血管病防治的重點是預防腦卒中。

在一般人群中，有研究將高同型半胱氨酸血癥定義為同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）水平≥15μmol/L。事實上，血Hcy水平升高是心腦血管事件的獨立危險因素，從10μmol/L開始，血Hcy水平與心腦血管事件呈線性相關，無明顯切點[2]。最重要的是，高血壓與血Hcy水平升高（≥10mol/L）在導致心腦血管事件，尤其在腦卒中發(fā)生中具有明顯協(xié)同作用[3,4]。我國高血壓人群中血Hcy水平為10～15μmol/L和≥15μmol/L的比率分別約為50%和25%；同時，高血壓患者血Hcy水平為10～15μmol/L（HR：0.78，95%CI：0.63～0.98）和≥15μmol/L（HR：0.74，95%CI：0.57～0.98）時，同時降壓和補充葉酸較單純降壓均可進一步顯著降低腦卒中發(fā)生風險[5]。上述結(jié)果表明，在高血壓人群中，只要血Hcy水平≥10μmol/L，就可以顯著地從降壓聯(lián)合補充葉酸中獲益。

高血壓患者是腦卒中的高危人群，在高危人群中以血Hcy水平≥10μmol/L定義為血Hcy水平升高，與一般人群以血Hcy水平≥15μmol/L定義為高同型半胱氨酸血癥，并非矛盾，而是代表了對Hcy這一危險因素的危害和控制有了更深入的認知，這與不同心血管風險人群低密度脂蛋白靶標不同類似。如果在腦卒中高發(fā)的高血壓人群與一般人群等同，以血Hcy水平≥15μmol/L為切點，那么我國50%（約1.5億）的高血壓人群（血Hcy水平為10～15μmol/L）得不到更有效的治療，可能失去進一步降低22%腦卒中發(fā)病風險的機會，預期每年將增加約24萬例腦卒中患者，假設將來每1例腦卒中發(fā)生的直接和間接經(jīng)濟損失為10萬元，那么將帶來約240億的直接和間接經(jīng)濟負擔，這對我國腦卒中防治和高血壓人群的健康管理而言，均是巨大的損失[5]。

為了強調(diào)伴有Hcy水平升高的高血壓患者腦卒中發(fā)病的高風險性，以及這些人群接受降壓聯(lián)合補充葉酸預防腦卒中的有效性，中國學者首次提出H型高血壓，即伴有血Hcy水平升高（≥10μmol/L）的概念，并制定了中國專家共識[6]。H型高血壓高發(fā)（75%左右）是我國高血壓人群的主要特征之一；而同時降壓和補充葉酸降低血Hcy水平，能夠較單純血壓控制進一步降低我國高血壓人群腦卒中的發(fā)生風險，在血Hcy水平升高人群中療效更為顯著[7]。因而，H型高血壓的控制是應對我國腦卒中高發(fā)的重要策略。

本文對血Hcy水平與血壓水平、降壓療效的研究進展進行綜述，旨在為我國H型高血壓的認識和控制提供更進一步的科學依據(jù)。

1、血Hcy水平與高血壓發(fā)生、發(fā)展的機制研究

約95%的高血壓源于多重因素的原發(fā)性高血壓。血壓水平的高低取決于心排血量和外周血管阻力，任何影響上述二者的因素均可以導致高血壓。

血Hcy水平升高可能通過多種途徑促進高血壓的發(fā)生和發(fā)展，主要包括：①氧化應激：Hcy促進過氧化氫生成，降低谷胱甘肽過氧化物酶活性，使機體處于氧化應激狀態(tài)，直接導致內(nèi)皮損傷和血管壁增厚[8,9]；②內(nèi)皮功能紊亂：Hcy水平呈劑量依賴性降低內(nèi)皮細胞DNA合成；降低內(nèi)皮型一氧化氮的生物利用度，促進誘導型一氧化氮合酶表達[9,10]；③降低血管彈性，升高血管僵硬度：活化基質(zhì)金屬蛋白酶，促進膠原和彈性蛋白溶解，導致血管僵硬度升高[10,12]；④作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)：Hcy增加血管緊張素轉(zhuǎn)化酶活性；與血管緊張素Ⅱ協(xié)同導致血管和內(nèi)皮損傷；降低緩激肽對血管的作用[13-16]。北京大學王憲教授學組在小鼠腹主動脈瘤模型中發(fā)現(xiàn)，血管緊張素Ⅱ所致的動脈內(nèi)皮細胞炎性細胞浸潤、血管損傷、腹主動脈瘤的發(fā)生等可以隨著血Hcy水平的升高而明顯加劇，而加用葉酸則會明顯緩解Hcy的這種病理作用[17]。

2、血Hcy水平與血壓水平密切相關

多項不同類型、不同地區(qū)的研究均表明，血Hcy水平升高與血壓水平升高密切相關?！癏ordaland同型半胱氨酸研究”（the Hordaland Homocysteine Study）在挪威入選18000余例無高血壓、糖尿病及冠狀動脈疾病的受試者，研究表明血Hcy水平與血壓呈連續(xù)正相關（圖1）[18]。

Sutton-Tyrrell等[19]組織的一項病例對照研究發(fā)現(xiàn)，高Hcy水平與老年人單純收縮性高血壓顯著相關（P＝0.019），并且獨立于其他常見混雜因素。

Li等[20]的一項橫斷面研究在中國東北農(nóng)村入選了7130例一般受試者，研究表明，血Hcy水平升高與男性患有高血壓顯著相關（OR＝1.50，95%CI：1.01～2.23）。

與上述研究一致，中國腦卒中一級預防研究（China Stroke Primary Prevention Trial，CSPPT）共入選了20702例高血壓患者，在基線未服用降壓藥物的人群中（n＝10783），基線血Hcy水平與收縮壓（P＜0.001）、舒張壓（P＜0.001）均呈連續(xù)、線性正相關（圖2）[21]。

3、血Hcy水平與常用降壓藥物降壓療效密切相關

血Hcy高水平可以顯著降低以血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）為基礎的降壓藥物的降壓療效。在CSPPT研究中，經(jīng)過3周單純使用依那普利治療，與血Hcy水平＜10μmol/L人群比較，Hcy水平為10～15μmol/L和≥15μmol/L人群收縮壓分別少降低1.39mmHg（95%CI：0.40～2.37）和3.25mmHg（95%CI：1.98～4.52）（P趨勢檢驗＜0.001）；15周單純使用依那普利后結(jié)果類似。同樣，經(jīng)過4.5年（中位數(shù)）以依那普利為基礎的治療（可以根據(jù)醫(yī)師判斷合并使用鈣通道阻滯劑和利尿劑），與血Hcy水平＜10μmol/L人群比較，血Hcy水平為10～15μmol/L和≥15μmol/L人群收縮壓分別少降低0.77mmHg（95%CI：0.01～1.53）和1.70mmHg（95%CI：0.72～2.68）（P趨勢檢驗＝0.001）[21]。

與之一致，治療后的血壓達標率（＜140/90mmHg）在不同研究階段隨著血Hcy水平升高顯著下降。經(jīng)過3周依那普利治療，降壓達標率在血Hcy水平＜10μmol/L人群中為46.2%，在血Hcy水平為10～15μmol/L人群中下降至43.3%（與血Hcy水平＜10μmol/L人群比較，OR＝0.86，95%CI：0.75～0.99），而在血Hcy水平≥15μmol/L人群中則進一步下降至39.3%（與血Hcy水平＜10μmol/L人群比較，OR＝0.76，95%CI：0.63～0.91），降壓達標率隨基線Hcy水平升高而逐漸降低（P趨勢檢驗＝0.003）。經(jīng)過4.5年（中位數(shù)）依那普利為基礎的降壓治療后，降壓達標率在血Hcy水平＜10μmol/L人群中為56.4%，在血Hcy水平為10～15μmol/L人群中下降至53.5%（與血Hcy水平＜10μmol/L人群比較，OR＝0.91，95%CI：0.77～1.06），在血Hcy水平≥15μmol/L人群中進一步下降至48.7%（與血Hcy水平＜10μmol/L人群比較，OR＝0.79，95%CI：0.65～0.97），降壓達標率隨基線Hcy水平升高而逐漸降低（P趨勢檢驗＝0.022）[21]。

4、降低血Hcy水平可降低新發(fā)高血壓風險

護士健康研究-Ⅰ（Nurses' Health StudyⅠ）入組43～70歲的62260例老年女性，護士健康研究-Ⅱ（Nurses' Health StudyⅡ）入組27～44歲的93803例年輕女性。該研究經(jīng)過8年隨訪，考察葉酸攝入與新發(fā)高血壓的關聯(lián)。結(jié)果表明，高葉酸攝入顯著降低新發(fā)高血壓的風險，在年輕女性中效果更為明顯[22]。

與之一致，青年冠狀動脈風險進展研究（Coronary Artery Risk Developmentin Young Adults）在1985年入組4400例18～30歲無高血壓病史的非裔美國人與白人，歷經(jīng)20年的隨訪，結(jié)果表明，基線高葉酸攝入人群新發(fā)高血壓風險顯著降低[23]。

Williams等[24]組織的一項隨機、雙盲、安慰劑對照、交叉設計的臨床研究入組51例無明顯臨床癥狀、正?；蛘８咧笛獕海ㄊ湛s壓為130～145mmHg，舒張壓為80～90mmHg）的受試者。受試者隨機服用3周5mg/d的葉酸或安慰劑，治療間洗脫期為4周。結(jié)果表明，與安慰劑組比較，葉酸補充顯著降低外周脈壓達（4.7±1.6）mmHg。vanDijk等[25]開展的一項臨床研究入組158例受試者，隨機每天使用葉酸（5mg）和維生素B6（250mg）或者安慰劑，經(jīng)過2年的治療，結(jié)果顯示，葉酸與維生素B6可以顯著降低收縮壓（3.7mmHg，95%CI：0.6～6.8）和舒張壓（1.9mmHg，95%CI：0.02～3.7）。與之一致，在CSPPT研究中，經(jīng)過4.5年（中位數(shù)）的治療，結(jié)果顯示，血Hcy水平下降與收縮壓下降呈顯著正相關[21]。

5、小結(jié)

血Hcy水平與心腦血管事件呈連續(xù)、線性正相關；高血壓和血Hcy水平升高（≥10μmol/L）在導致腦卒中發(fā)生風險方面具有協(xié)同作用。同時，研究表明，高血壓患者在血Hcy水平為10～15μmol/L和≥15μmol/L時使用依那普利葉酸片同時降壓和補充葉酸，較單純降壓均可進一步顯著降低腦卒中發(fā)生風險，但在血Hcy水平＜10μmol/L的高血壓人群中這一變化則不顯著。

對血Hcy水平與血壓關系的深入研究表明，高血壓患者Hcy水平在一定范圍內(nèi)與血壓水平呈連續(xù)、線性正相關；同時，血Hcy水平與短期、中期及長期降壓藥物使用后的降壓療效呈連續(xù)、線性負相關，與血Hcy水平＜10μmol/L比較，血Hcy水平在10～15μmol/L和≥15μmol/L的患者不同治療階段收縮壓均明顯下降。因而，血Hcy水平升高在高血壓的發(fā)生、發(fā)展中具有重要作用，高血壓患者基線Hcy水平是決定降壓藥物降壓效果的重要因素和干預靶點。

當前一系列證據(jù)表明，H型高血壓的識別和檢測，對于鑒別高血壓心腦血管事件高危人群以及有效預防腦卒中的發(fā)生具有重要的臨床意義和公共衛(wèi)生價值，是我國實現(xiàn)高血壓患者更為精準治療的有效策略之一。

本文編寫：中華醫(yī)學會心血管病學分會高血壓學組、中華醫(yī)學會心血管病學分會精準心血管病學學組