胃癌腹膜轉(zhuǎn)移是胃癌患者死亡的主要原因。胃癌腹膜轉(zhuǎn)移早期無(wú)明顯的臨床特征，早期診斷困難。影像學(xué)檢查是胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的首選檢查方法，但其準(zhǔn)確率較低，故目前胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的診斷主要依靠腹腔鏡或腹腔沖洗細(xì)胞學(xué)檢查。胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的治療主要以化療為主，全身性加腹腔內(nèi)區(qū)域性聯(lián)合化療是合理給藥方式。細(xì)胞減滅術(shù)加腹腔內(nèi)溫?zé)峄熆赡苁悄壳白詈玫闹委煼椒ā＝陙?lái)，轉(zhuǎn)化治療以其較好的療效及較高的生存率正逐步取代傳統(tǒng)化療，被越來(lái)越多的應(yīng)用于臨床中。 胃癌在全球范圍發(fā)病率高居癌癥的第4位，死亡率居第2位，在東南亞更是癌癥死亡最主要的原因。胃癌發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致死亡的主要原因之一，其中位生存期僅3.5月，即使切除原發(fā)腫瘤，其中位生存期也僅為9.5月。因此，深入研究胃癌腹膜轉(zhuǎn)移機(jī)制、采取有效的早期診斷和治療措施，對(duì)于改善晚期胃癌患者的預(yù)后極為重要。 一、胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的機(jī)制 目前胃癌腹膜轉(zhuǎn)移形成機(jī)制尚未明確，人們廣為接受的理論為'種子-土壤'假說(shuō)。浸潤(rùn)漿膜的胃癌細(xì)胞、特別是彌漫型胃癌細(xì)胞、或者是手術(shù)過(guò)程中脫落入腹腔的腫瘤細(xì)胞形成'種子' 。手術(shù)使得腹膜間皮下結(jié)締組織暴露，形成腫瘤細(xì)胞種植的'土壤' 。 腫瘤細(xì)胞自原發(fā)灶脫落后，移動(dòng)并黏附至腹膜進(jìn)而侵襲至間皮下組織，隨著新生血管形成完成種植。大量的種植癌細(xì)胞引起腹膜毛細(xì)血管通透性增高以及淋巴管阻塞、回流障礙從而形成腹水，同時(shí)，不斷脫落游離的癌細(xì)胞隨著腹水播散進(jìn)一步擴(kuò)大轉(zhuǎn)移的范圍。 在分子水平上，Li等發(fā)現(xiàn)，促肝細(xì)胞再生磷酸酶-3（phosphate of regenerating liver-3，PRL-3）的高表達(dá)與胃癌腹膜轉(zhuǎn)移形成有直接關(guān)系，miR-495通過(guò)DNA轉(zhuǎn)甲基酶抑制劑（5-氮-2′-脫氧胞苷）降低了miR-495甲基化水平進(jìn)而導(dǎo)致PRL-3表達(dá)水平下降，最終抑制胃癌腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移侵襲。Tang等發(fā)現(xiàn)，間隙連接蛋白43（connexin 43，Cx43）的表達(dá)及Cx43介導(dǎo)的間隙連接細(xì)胞間通訊與胃癌腹膜轉(zhuǎn)移有密切關(guān)系。 二、胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的診斷 通常，胃癌腹膜轉(zhuǎn)移早期并無(wú)明顯臨床表現(xiàn)，其診斷多數(shù)來(lái)源于術(shù)中診斷，而胃癌腹膜轉(zhuǎn)移晚期雖然較易診斷，但療效差且預(yù)后不理想。因此，早期準(zhǔn)確診斷胃癌腹膜轉(zhuǎn)移尤其重要。超聲、CT、甚至PET-CT等影像學(xué)檢查手段均有一定局限性，靈敏度不理想。目前，胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的診斷仍主要靠腹腔鏡或腹腔沖洗細(xì)胞學(xué)檢查。 1.診斷性腹腔鏡： NCCN胃癌治療指南建議，對(duì)影像學(xué)提示為T3~4或者N+患者，行診斷性腹腔鏡分期，推薦行腹腔鏡加腹腔灌洗細(xì)胞學(xué)檢查。診斷性腹腔鏡檢查最主要優(yōu)勢(shì)在于，可以對(duì)腹腔內(nèi)轉(zhuǎn)移情況進(jìn)行評(píng)估，不僅能對(duì)原發(fā)腫瘤部位、范圍大小、周圍組織受累情況、淋巴結(jié)和腹膜轉(zhuǎn)移及腹水有直觀的評(píng)估，而且對(duì)影像學(xué)難以診斷的小腸系膜微轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)也有精確的診斷。同時(shí)，診斷性腹腔鏡檢查更容易獲得確鑿的細(xì)胞學(xué)及組織學(xué)依據(jù)。 免疫細(xì)胞化學(xué)方法檢測(cè)到腹腔內(nèi)脫落癌細(xì)胞（exfoliated cancer cells，ECC）是影響胃癌患者預(yù)后的獨(dú)立因素。雖然免疫細(xì)胞化學(xué)方法的敏感性較高，可以鑒別腹腔液中不典型癌細(xì)胞與創(chuàng)傷性間皮細(xì)胞，但其操作較繁瑣，且存在一定的假陽(yáng)性和假陰性。 2.影像學(xué)檢查： 增強(qiáng)CT、磁共振成像（MRI）和內(nèi)鏡超聲（EUS）等影像學(xué)檢查對(duì)診斷腹膜轉(zhuǎn)移的準(zhǔn)確率較低。超聲難以檢測(cè)出無(wú)腹水的早期小轉(zhuǎn)移灶。敏感性最佳的增強(qiáng)CT三維重建對(duì)胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的診斷準(zhǔn)確率亦不超過(guò)40%。 PET-CT對(duì)胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的敏感性甚至低于增強(qiáng)CT。但作為廉價(jià)、無(wú)創(chuàng)的檢查手段，靜態(tài)影像學(xué)檢查仍是胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的首選檢查方法。碘對(duì)比劑胃腸道動(dòng)態(tài)造影檢查，通過(guò)觀察腸管蠕動(dòng)、分布狀況及造影劑通過(guò)各組小腸的時(shí)間，判斷臟層腹膜是否受侵襲也有幫助。 3.標(biāo)記物檢測(cè)： 癌細(xì)胞可將癌胚抗原（CEA）釋放到腹腔中，而腹膜間皮細(xì)胞不釋放CEA，因此，腹腔沖洗液中檢測(cè)到CEA則表示可能有腫瘤細(xì)胞存在。通過(guò)RT-PCR技術(shù)可檢測(cè)極微量的CEA。 CA125在正常組織中僅在間皮組織及苗勒管上皮有微量表達(dá)，而在腫瘤組織中則高度表達(dá)，故CA125水平與胃癌腹腔轉(zhuǎn)移有明顯相關(guān)性。血清CA125、CEA和CA19-9聯(lián)合檢測(cè)可作為胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的首選篩查方法，以判斷腫瘤的侵襲程度、腹水形成以及癌細(xì)胞的增生活性。 三、胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的治療 1.全身化療 全身化療是臨床上較常用的方法，也是治療胃癌腹膜轉(zhuǎn)移最早使用的方法。通過(guò)循環(huán)系統(tǒng)化療藥物作用于全身各處，并通過(guò)血液循環(huán)深入腫瘤內(nèi)部。紫杉醇、氟尿嘧啶及鉑類是目前用于進(jìn)展期胃癌化療的3種主要藥物。 替吉奧（S-1）和其他氟尿嘧啶類藥物都可以穿透血腹屏障；但S-1包含地美拉嗪（CDHP），可有效阻止二氫嘧啶脫氫酶（DPD）對(duì)氟尿嘧啶（5-FU）的降解，故能夠維持較高有效腹腔藥物濃度。Yonemura等對(duì)胃癌根治性切除術(shù)后有腹膜轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的胃癌患者應(yīng)用含S-1方案的化療，結(jié)果顯示，其術(shù)后2年生存率較對(duì)照組明顯延長(zhǎng)（53%比9%）。 2.腹腔內(nèi)化療： 由于存在腹膜屏障，腹腔化療可使腹膜局部病灶藥物濃度更高，化療藥物不易通過(guò)腹膜-血漿屏障，其清除速度減慢，從而延長(zhǎng)作用時(shí)間，降低藥物的血漿暴露量，減少全身不良反應(yīng)。與全身化療相比，腹腔灌注化療用于治療體能較差且難以耐受強(qiáng)化療的患者更有優(yōu)勢(shì)。 操禮群比較了進(jìn)展期胃癌患者術(shù)后早期應(yīng)用靜脈加腹腔化療的治療效果，腹腔化療組3年生存率優(yōu)于無(wú)腹腔化療組，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率明顯降低。Brundell等研究顯示，經(jīng)過(guò)3次腹腔灌洗后仍無(wú)法有效地預(yù)防腹膜復(fù)發(fā)。而腹腔灌注化療不僅可以有效清除游離癌細(xì)胞，而且可以使腹腔內(nèi)癌細(xì)胞直接暴露于高濃度的細(xì)胞毒藥物中。 腹腔內(nèi)溫?zé)峄煟╤yperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）在腹腔灌注化療基礎(chǔ)上增加了熱療的抗腫瘤作用以及與化療藥物的協(xié)同作用。一些研究證實(shí)，腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)（cytoreductive surgery，CRS）聯(lián)合HIPEC治療胃癌腹膜轉(zhuǎn)移，可以明顯改善患者的生存期，這可能是目前最好的治療方法。 3.腹膜轉(zhuǎn)移的手術(shù)治療： 按照國(guó)際抗癌聯(lián)盟（UICC）或日本胃癌研究會(huì)（JGCA）有關(guān)胃癌臨床病理分期法，胃癌一旦發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移則屬于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，失去了手術(shù)根治的機(jī)會(huì)，預(yù)后極差。僅為避免原發(fā)癌灶大出血、穿孔、梗阻等情況時(shí)，才考慮行姑息性手術(shù)。 4.胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的轉(zhuǎn)化治療： 近年來(lái)，由于技術(shù)及藥物的不斷進(jìn)步，特別是在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的轉(zhuǎn)化性治療成功基礎(chǔ)上，胃癌的轉(zhuǎn)化治療越來(lái)越受到人們的關(guān)注，而現(xiàn)有的《胃癌處理規(guī)約》及《胃癌治療指南》已漸漸無(wú)法滿足新興的轉(zhuǎn)化治療的要求。因此，在'第88屆日本胃癌學(xué)會(huì)年會(huì)'上，對(duì)將于2017年修訂出版的'規(guī)約'及'指南'的主要修訂內(nèi)容做了介紹和討論。'規(guī)約'主要對(duì)胃區(qū)域淋巴結(jié)的亞組分類、胃癌腹膜轉(zhuǎn)移程度判定標(biāo)準(zhǔn)、病理學(xué)分類等相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行補(bǔ)充和修訂。 化療仍是胃癌腹膜轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)化治療的主要手段，通常有兩種給藥方式： （1）經(jīng)口服與靜脈全身性化療； （2）全身性加腹腔內(nèi)區(qū)域性聯(lián)合化療（intraperitoneal-systemic chemotherapy，IPS）。 胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者通常不具有直接手術(shù)指征，應(yīng)行積極轉(zhuǎn)化治療，爭(zhēng)取R0切除術(shù)。根據(jù)腹膜轉(zhuǎn)移的程度，轉(zhuǎn)化手術(shù)成功率可達(dá)41.9%~78.0%，其中R0切除率為55.6%~68.8%，術(shù)后中位生存時(shí)間為37.0~43.2月，3年總生存率為50.0%~55.3%；而非R0切除率為31.2%~44.4%，術(shù)后中位生存時(shí)間為18.0~31.2月；未行轉(zhuǎn)化治療患者中位生存時(shí)間僅為8.0~10.3月。表明轉(zhuǎn)化治療對(duì)胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者具有重要意義。 綜合近年來(lái)對(duì)胃癌腹膜轉(zhuǎn)移研究的進(jìn)展，采用IPS方案較之單純?nèi)硇曰熅哂幸欢ǖ膬?yōu)勢(shì)。Yonemura等對(duì)96例晚期胃癌患者采用IPS方案，結(jié)果顯示，腹腔內(nèi)ECC陽(yáng)性率由70.8%降至22.9%；治療后對(duì)82例患者施行CRS手術(shù)，其中肉眼未見(jiàn)腫瘤殘留（CC-0）者58例（70.8%）；術(shù)后1、3、5年生存率分別為61%、16%和16%，顯著優(yōu)于對(duì)照組。 Kitayama等在PHONXIX二期研究中，對(duì)64例術(shù)前經(jīng)腹腔鏡探查證實(shí)為腹膜轉(zhuǎn)移伴腹水的胃癌患者予以口服、靜脈及腹腔內(nèi)給藥方案，34例經(jīng)治療后因無(wú)其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、復(fù)查腹腔內(nèi)ECC轉(zhuǎn)陰、胃癌原發(fā)灶及腹膜轉(zhuǎn)移灶縮小或得到有效控制，分別施行了胃癌D1或D2根治術(shù)，其中22例（65%）獲得R0切除，該組中位生存時(shí)間為26.4月，1年生存率達(dá)82%；另30例未手術(shù)者中位生存時(shí)間與1年生存率分別為12.1月與26%。 該研究表明，應(yīng)用S-1與紫杉醇聯(lián)合的IPS方案，并給予積極手術(shù)治療仍能夠有效地延長(zhǎng)伴癌性腹水的胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者的生存期。 共計(jì)20個(gè)日本醫(yī)療中心參加的PHOENIX三期臨床研究，旨在對(duì)二期研究中確定的以口服S-1、靜脈與腹腔內(nèi)給予紫杉醇（IP組）的IPS方案進(jìn)行進(jìn)一步驗(yàn)證，并與常規(guī)全身性化療方案S-1/順鉑（SP組）進(jìn)行對(duì)照，按2∶1隨機(jī)入組研究，共計(jì)183例，最終IP組胃癌腹膜轉(zhuǎn)移病例114例，SP組50例可供有效性分析。除外治療過(guò)程中改變方案的6例患者，療效結(jié)果顯示，IP組與SP組的中位生存時(shí)間分別為17.7月和14.3月（P= 0.022）。 進(jìn)一步依據(jù)腹水情況進(jìn)行分層分析，IP組中無(wú)腹水者中位生存時(shí)間為25.4月，少量腹水者16.1月，中等量腹水者13.0月；SP組無(wú)、少量、中等量腹水者中位生存時(shí)間則分別為21.8、12.0和6.8月，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P= 0.0079）。該三期臨床研究還發(fā)現(xiàn)，對(duì)于女性、組織學(xué)呈彌漫性生長(zhǎng)或伴有明顯腹水的胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者，采用腹腔內(nèi)與全身性聯(lián)合化療能取得較好的療效。 綜上所述，腹膜轉(zhuǎn)移在進(jìn)展期胃癌的發(fā)展中較常見(jiàn)，是僅次于淋巴道轉(zhuǎn)移的傳播方式，預(yù)后差。在早期，患者缺乏特異性臨床表現(xiàn)，診斷存在一定困難。目前治療主要以化療為主，轉(zhuǎn)化治療以其較好的療效及較高的生存率正逐步取代傳統(tǒng)化療，被越來(lái)越多的應(yīng)用于臨床中。隨著技術(shù)及藥品的進(jìn)步，患者的生活質(zhì)量及生存期有所提升，但仍需完善治療方法。
|
|
|
