血常規(guī)：血小板198×109/L、白細胞6.62×109/L、血紅蛋白147 g/L。肝腎功能：總膽紅素 43.9 μmol/L，直接膽紅素17.2 μmol/L，肌酐58 μmol/L，腎小球濾過率120.6 ml/min。凝血：凝血酶原時間（PT）14.9 s，國際標準化比值（INR）1.28，活化部分凝血酶原時間（APTT）30.7 s，纖維蛋白原3.46 g/L，D二聚體2.92 mg/L。感染四項（-）。心肌酶：肌酸激酶（CK）175 U/L，肌酸激酶同工酶（CKMB）4.7 μg/L，肌鈣蛋白I（cTnI）0.061~ 0.086 μg/L；N末端B型腦鈉肽（NT-proBNP）3339 pg/ml。血沉5 mm/h；超敏C反應蛋白8.95 mg/L；甲狀腺功能正常；補體、免疫球蛋白3項、類風濕因子（-）；血白蛋白電泳、血/尿免疫固定電泳（-）；結(jié)核感染T細胞斑點實驗（T-SPOT-TB）（-）。胸水：常規(guī)示白細胞總數(shù)1264×106/L、多核44.2%，黎氏試驗（+）；生化示總蛋白（TP）胸水/血為22/58，＜0.5、乳酸脫氫酶（LDH）胸水/血為83/168，＜0.66、腺苷脫氨酶（ADA）（-）；乳糜試驗：（+）；腫瘤標志物癌胚抗原（CEA）、甲胎蛋白（AFP）（-）；T-SPOT-TB、結(jié)核/非結(jié)核分枝桿菌核酸測定、抗酸染色（-）。ECG：三度AVB，交界性逸搏心律，心室率41 次/分，V1~V3導聯(lián)QS型（圖2）。肘靜脈壓：35.5 cmH2O。

圖2

患者青年男性，病程10個月，近期加重；臨床以胸悶、活動耐力下降、下肢浮腫為主要表現(xiàn)；存在多漿膜腔積液，抗結(jié)核治療無效；父親猝死家族史，縮窄性心包炎？輔助檢查胸水提示漏出液，NT-proBNP及cTnI升高，ECG示三度AVB，UCG提示雙房增大、心室內(nèi)徑正常、LVEF 正常、E/e’升高。結(jié)合癥狀、BNP升高及UCG結(jié)果，考慮患者心力衰竭明確，屬于舒張性心力衰竭。根據(jù)UCG 提示雙房大、左室大小及收縮功能正常、左室舒張末壓明顯升高，診斷上首先傾向于是否有限制型心肌病（RCM）可能？ 考慮到RCM，必須與縮窄性心包炎相鑒別。此患者病程中曾抗結(jié)核治療無效，影像學如UCG和CT未顯示增厚的心包，而且有父親猝死家族史，診斷考慮縮窄性心包炎證據(jù)不足，RCM診斷明確。

問題一：RCM的病因鑒別

臨床上引起RCM 常見的原因包括：①炎性，例如嗜酸性粒細胞升高引起的心內(nèi)膜纖維化；② 浸潤性，例如心肌淀粉樣變、結(jié)節(jié)病累及心臟、放療后改

變；③ 沉積性，例如血色病、糖原累積病、Fabry??；④ 特發(fā)及其他遺傳相關性。根據(jù)患者病史及相關輔助檢查，前三項原因均無明確提示，再結(jié)合可疑家族史，因此考慮患者病因為遺傳相關可能性大。

至此，患者臨床最突出的問題是RCM（尤其遺傳相關）及三度AVB，因此，下一步需要考慮的是這兩者背后的原因。

一項研究對4位基因明確診斷為結(jié)蛋白病（Desminopathy）的先證者家系進行基因篩查，并對其余存在心臟累及的9例成員進行觀察。9例患者均臨床診斷RCM 合并AVB，都獲取了心肌以及骨骼肌的病理標本。結(jié)果顯示，9例患者中心肌、骨骼肌標本于電鏡下均可觀察到結(jié)蛋白（DES）的沉積。對照組包括39 例擴張型心肌?。―CM）和11例RCM不合并AVB的患者，其基因篩查均為陰性。復習文獻相關資料，DES為骨骼肌、心肌、平滑肌內(nèi)的中間絲蛋白，在肌原纖維上位于肌動蛋白和肌球蛋白之間，通過網(wǎng)格蛋白連接于z線。DES在心肌細胞主要分布于閏盤和心臟傳導系統(tǒng)中，所以結(jié)蛋白基因突變后易導致心肌和傳導系統(tǒng)受累，稱為結(jié)蛋白病。該病占肌原纖維肌病的30%，其臨床主要表現(xiàn)為心肌和骨骼肌受累，故也稱為心肌骨骼肌病。結(jié)蛋白基因突變大多為常染色體顯形遺傳，部分為常染色體隱形遺傳或新發(fā)突變。結(jié)蛋白基因突變的表現(xiàn)型可以是肌病/肌病+心肌病/純粹心肌病，心肌病可以表現(xiàn)為DCM、肥厚型心肌病（HCM）或者RCM+AVB。

因此，RCM 可同時合并AVB，且當RCM合并AVB時應高度警惕結(jié)蛋白基因突變的可能，這對結(jié)蛋白基因突變具有特異性，且患者無肌病表現(xiàn)亦可能是結(jié)蛋白基因突變。此患者因為完全AVB心動過緩引起明顯心力衰竭癥狀，故行雙腔起搏器置入術。置入起搏器后患者尿量、NT-proBNP及肘靜脈壓均明顯改善（圖3），自述癥狀完全緩解、活動耐力基本恢復。因患者心力衰竭好轉(zhuǎn)明顯，心率和癥狀的改善明顯相關，故在尚未確診前我們需要考慮心力衰竭是否為三度AVB 緩慢心律失常的后果。

臨床上我們常見到快速心律失常如心房撲動、心房顫動、室性心動過速、頻發(fā)室性早搏等引起的心肌病變，但緩慢心律失常導致的心肌病變較少。根據(jù)文獻復習，完全AVB偶爾也可能引起DCM，機制上認為可能與氧化應激、神經(jīng)體液激活、心臟電生理機械不同步、心輸出量減低和心肌做功增加等機制相關。總的來說，三度AVB導致心肌病變報道很少，可能因為大多早期置入起搏器，很少發(fā)展到心臟擴大、心力衰竭的地步。

但目前尚無三度AVB導致RCM的報道。故此患者心力衰竭、心肌病變是否因三度AVB 所導致目前無證據(jù)支持，考慮緩慢心律失?？赡軆H是一部分的原因，難以解釋疾病全貌。

問題四：RCM合并AVB患者中AVB是否可以是首發(fā)癥狀？AVB后多久發(fā)生心力衰竭？預后如何？

Arbustini等學者對自1985 年至1995 年中631名原發(fā)的心肌病患者行心肌活檢觀察，其中12 例RCM中有5例發(fā)現(xiàn)DES沉積，另有一例行骨骼肌活檢患者發(fā)現(xiàn)DES沉積。6例DES沉積患者中2例有心力衰竭癥狀；1例先出現(xiàn)心力衰竭，3年后出現(xiàn)三度AVB；3 例先出現(xiàn)三度AVB 后才出現(xiàn)心力衰竭，間隔時間從2~15年不等。2例無心力衰竭癥狀的患者于研究期間病情穩(wěn)定；其余出現(xiàn)心力衰竭和三度AVB的患者中2例死亡、2 例進行了心臟移植。由這個研究以及后續(xù)其他文獻提示，AVB是大多數(shù)DES心肌病患者的首發(fā)表現(xiàn)，心力衰竭癥狀可以在AVB后多年才出現(xiàn)，而出現(xiàn)心力衰竭癥狀也提示預后較差，終末期需要行心臟移植。

此患者安裝起搏器后癥狀明顯緩解，因個人原因未行骨骼肌及心肌活檢，但進行了基因篩查。最終基因篩查發(fā)現(xiàn)存在結(jié)蛋白基因突變，因此診斷DES心肌病。出院半年后隨訪患者，盡管心功能正常，但復查UCG較前無明顯變化。

對于RCM 合并AVB 應該考慮到結(jié)蛋白病的可能。而明確診斷需要行心肌或骨骼肌活檢，也可行基因篩查協(xié)助診斷。這類患者多以AVB 起病，其后心功能可多年保持正常，但出現(xiàn)心力衰竭癥狀后提示預后較差。