近日，一篇題為《重大突破！一滴血可測癌癥，已被批準臨床使用》的文章引發(fā)了網絡熱議，文章標題讓眾多網友誤解為“只要抽血化驗，就可以測出是否患上癌癥”。實際上，“一滴血測癌”是清華大學生命科學學院教授羅永章和他的團隊自主研發(fā)了一種專門檢測熱休克蛋白90α的試劑盒，患者只需取一滴血，即可用于癌癥病情監(jiān)測和治療效果評價，并非是網友誤解的檢測是否存在腫瘤，而是對已經診斷腫瘤的動態(tài)評估。

        傳統(tǒng)的檢測腫瘤技術需要通過穿刺等手段獲取患者的腫瘤組織切片，顯然一滴血可以為患者提供更便捷的無痛微創(chuàng)檢測方式。除了報道上所提到的檢測熱休克蛋白90α試劑盒外，醫(yī)學界早已存在液態(tài)活檢技術，同樣通過血液可以實現(xiàn)腫瘤病情監(jiān)測和治療效果評價等，達到與傳統(tǒng)組織檢測等同的效果，并已逐漸廣泛應用在科研及臨床治療中，而且在未來很有可能應用于腫瘤的早期篩查。雖然目前的技術距離一滴血測癌仍有很長一段距離，但幾毫升血液檢測癌癥在可預期不久的將來極有可能實現(xiàn)。

        液態(tài)活檢技術的主要樣本來源包括循環(huán)腫瘤細胞(CTC)，循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）碎片和外泌體。CTC是由原發(fā)灶或轉移灶釋放的，進入外周血循環(huán)的腫瘤細胞，側重于細胞病理，適用于治療后的病情監(jiān)測，判斷預后等；ctDNA是腫瘤細胞釋放到血液循環(huán)系統(tǒng)中的DNA，側重基因層面，獲取突變信息，適用于早期篩查，個性化用藥指導，耐藥性監(jiān)測等；外泌體所含信息豐富，包括蛋白質，RNA 等，不僅能用于臨床診斷，還有可能能夠用于疾病的治療。

        CTC技術的弊端在于血液中CTC的含量極少，且不易提取，其應用范圍由此受到了很大限制；外泌體技術目前仍處于早期科研階段，距大范圍市場應用還有較長周期。因此，綜合技術的成熟度、應用范圍的廣度、測序成本的合理性等考慮，ctDNA技術是目前最主流的液態(tài)活檢技術。

        循環(huán)腫瘤DNA (Circulating Tumor DNA，ctDNA)，是指腫瘤細胞DNA經脫落或者當細胞凋亡后釋放進入循環(huán)系統(tǒng)，游離于細胞外的由腫瘤細胞釋放的小片段cfDNA，是cfDNA的一部分。健康人血液中的cfDNA含量極低，不容易檢測到。而癌癥病人血液中，根據(jù)其病情階段，可以檢測到含量不等的cfDNA或ctDNA。在傳統(tǒng)的檢測手段中，為了獲取腫瘤DNA，活檢往往是侵入性的，有風險的，有時甚至是無法做到的。此外，單次活檢未必能測定腫瘤中通常存在的異質性。幸運的是，隨著基因測序的飛速發(fā)展，目前，已能在血液中對其進行檢測并計數(shù)。ctDNA來自腫瘤細胞的體細胞突變，不同于遺傳突變的是其存在于體內每個細胞。因此，ctDNA是一種特征性的腫瘤生物標記物，并且還可以被定性、定量和動態(tài)追蹤。

        目前，ctDNA技術的樣本取材主要為血液，具體來說為人的血清血漿（去除了紅細胞和白細胞）。與基于組織樣本的檢測方法相比，ctDNA技術由于選用血液作為檢測樣本，優(yōu)勢體現(xiàn)在：①無痛無創(chuàng)。組織樣本通常需要通過穿刺等手段取得，患者需承受極大痛苦，而ctDNA技術只需獲取患者幾毫升外周血；②有效克服腫瘤時空異質性，通過穿刺等方式取得的少量組織樣本，有時難以代表全部腫瘤組織，而ctDNA可以綜合來自全身腫瘤組織裂解釋放的ctDNA，從而克服腫瘤的時間異質性，并且由于采樣的無創(chuàng)特性，可以動態(tài)監(jiān)測克服腫瘤的時間異質性；③ctDNA樣本更易取得。在很多情況下，組織樣本難以取得（如腫瘤切除后，短期內很難二次取樣），對于難以取得組織樣本的病例，ctDNA可以作為替代性檢測方法達成預期目的。因此由于其明顯的優(yōu)勢，目前已被臨床逐漸運用到了腫瘤各個階段，例如：輔助診斷、預后判斷、靶向用藥等環(huán)節(jié)。

        目前國外從事液態(tài)活檢的主要公司包括：Grail、Guardant Health、Personal Genome、Trovagene、Genomic Health、Janssen Diagnostics、Qiagen、RainDance和Biocept等，其中不乏有Illumina、羅氏等巨頭涉足其中，他們通過成立子公司或并購等方式，布局ctDNA領域，甚至完成大量融資來進行癌癥早篩的臨床研究。

（1）Grail

        Illumina于2016年初宣布成立針對癌癥早期篩查的血液基因檢測公司 Grail，以期在無癥狀的個體中診斷各種各樣的癌癥，達到盡可能的提前預防或治療的效果，其投資者包括亞馬遜創(chuàng)始人杰夫.貝佐斯及微軟創(chuàng)始人比爾.蓋茨等。

        公司近日已完成B輪第一期融資，募得9億美元，由 ARCH Venture Partners 和 Johnson & Johnson Innovation 聯(lián)合領投，Amazon, Bristol-Myers Squibb, Celgene, McKesson Ventures, Merck，Tencent Holdings Limited 以及 Varian Medical Systems 跟投。公司計劃在 B 輪融資完全結束時至少完成 10 億美元融資。本輪融資將用于繼續(xù)開發(fā)產品和驗證早期癌癥檢測的血液測試。

         2017年4月，公司宣布將與梅奧診所，Sutter Health兩家機構開展臨床研究合作，基于Grail的NGS癌癥ctDNA技術對來自兩家機構的12萬名女性病人進行長達5年的跟蹤研究，從而開發(fā)更為行之有效的癌癥早期活檢和篩查系統(tǒng)。

（2）Guardant Health

        Guardant Health由Illumina離職高管成立，2016年1月獲得D輪融資1億美元，由奧博資本領投，其它投資者包括光速創(chuàng)投、科斯拉創(chuàng)投以及紅杉資本。公司推出的利用血液化驗測序定位基因組以確定癌癥的技術Guardant360，已被用于乳腺癌、肺癌、皮膚癌、結直腸或者前列腺癌測試。Guardant360目前已經被超過2萬個癌癥患者所使用。

（3）Biocept

        2014年上市的Biocept主要從事CTCs和ctDNA技術用于肺癌、結直腸癌、胃癌、乳腺癌和黑色素瘤的診斷與指導治療。Biocept公布財報顯示，2016年第四季度凈利潤為-418.69萬美元，同比增長9.33%；營業(yè)收入為129.16萬美元，同比增長491.7%。

（4）CAPPMedical

        CAPPMedical是一家由斯坦福大學的科研人員創(chuàng)建的生物技術公司，主要利用NGS開發(fā)通過檢測ctDNA進行癌癥篩查和監(jiān)測的技術。2015年3月，公司被羅氏收購。

        包括ctDNA在內的我國液態(tài)活檢市場仍處于發(fā)展階段，相比NIPT領域尚不成熟，我國政策及監(jiān)管層面也處在探索完善階段。

一方面，我國對基因檢測領域呈現(xiàn)大力支持態(tài)勢。根據(jù)《“十三五”生物產業(yè)發(fā)展規(guī)劃》，2020年中國生物產業(yè)規(guī)模將達到8-10萬億元。基因檢測領域，基因檢測能力將覆蓋50%以上出生人口；建設包含超過10萬例中國人基因多樣性發(fā)生頻率的數(shù)據(jù)庫和中國靶向藥物用藥信息知識庫；在全國各?。▍^(qū)、市）建設至少1家基因技術應用示范中心；打造標準化基因檢測、基因數(shù)據(jù)解讀、液體活檢等專業(yè)化獨立第三方服務機構；并通過財政投入、價格醫(yī)保、稅收支持、金融服務、稅收支持等為基因檢測行業(yè)和企業(yè)提供全方位的政策支持。

        另一方面，隨著技術不斷成熟及產品的市場化應用，國家發(fā)展和改革委員對我國基因檢測技術應用示范中心逐步放開，并針對液態(tài)活檢技術應用進行行業(yè)規(guī)范化。目前衛(wèi)計委針對諸多從事ctDNA技術的企業(yè)進行了室間質評，同時已有部分企業(yè)榮獲創(chuàng)新醫(yī)療器械資質批文，享受國家食品藥品監(jiān)督總局頒布的創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審批程序。監(jiān)管的不斷完善對包括ctDNA技術在內的液態(tài)活檢領域發(fā)展形成利好。

        出于國家安全因素的考慮，中國長期對基因檢測業(yè)務實施外商禁入政策。根據(jù)《外商投資產業(yè)指導目錄（2016年修訂）》：“人體干細胞、基因診斷與治療技術開發(fā)和應用”屬外商禁止投資領域。因此，目前中國腫瘤二代測序市場（包括基于ctDNA的測序服務）的參與者主要為本土企業(yè)，包括華大基因、貝瑞合康、安諾優(yōu)達、南京世和、廣州燃石、埃提斯（原名“思路迪”）、吉因家科技、海普洛斯、安可濟、泛生子等多家企業(yè)，各家企業(yè)技術或與國際接軌從海外引入，或進行自主研發(fā)，種類繁多，平臺多樣，市場整體競爭格局日顯發(fā)展端倪，已出現(xiàn)細分領域的龍頭企業(yè)，但尚未形成壟斷格局。

        興證資本長期關注包括液態(tài)活檢在內的高新技術醫(yī)療行業(yè)，旨在為投資者尋找高投資價值企業(yè)。本報告內容及觀點僅供參考，不構成任何投資建議。