考點(diǎn)1：藥物臨床試驗(yàn)的分期和目的

1．藥物臨床試驗(yàn)包括：

新藥臨床試驗(yàn)（含生物等效性試驗(yàn)）和上市后的Ⅳ期臨床試驗(yàn)。

2．臨床試驗(yàn)的分期和目的

（1）分期：Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。

（2）新藥在批準(zhǔn)上市前，申請新藥注冊應(yīng)當(dāng)完成Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

（3）目的：①Ⅰ期： 初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價試驗(yàn)；②Ⅱ期臨床試驗(yàn)：治療作用初步評價階段；③Ⅲ期臨床試驗(yàn)：是治療作用確證階段；④Ⅳ期臨床試驗(yàn)：新藥上市后的應(yīng)用研究階段；⑤生物等效性試驗(yàn)，是指用生物利用度研究的方法，以藥代動力學(xué)參數(shù)為指標(biāo)，比較同一種藥物的相同或者不同劑型的制劑，在相同的試驗(yàn)條件下，其活性成分吸收程度和速度有無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的人體試驗(yàn)；⑥一般仿制藥的研制需要進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)。

3．臨床試驗(yàn)的批準(zhǔn)部門：

國家藥品監(jiān)督管理部門。藥物臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)在批準(zhǔn)后3年內(nèi)實(shí)施。

臨床試驗(yàn)必須獲得國家藥品監(jiān)督管理部門的批準(zhǔn)，在具有藥物臨床試驗(yàn)資格的機(jī)構(gòu)中實(shí)施，并嚴(yán)格遵守《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）的規(guī)定。

考點(diǎn)1：藥品生產(chǎn)許可的申請、審批以及許可證的管理

1.藥品生產(chǎn)許可的規(guī)定（許可條件）

（1）開辦藥品生產(chǎn)企業(yè)，必須具備的條件：①具有依法經(jīng)過資格認(rèn)定的藥學(xué)技術(shù)人員、工程技術(shù)人員及相應(yīng)的技術(shù)工人；②具有與其藥品生產(chǎn)相適應(yīng)的廠房、設(shè)施和衛(wèi)生環(huán)境；③具有能對所生產(chǎn)藥品進(jìn)行質(zhì)量管理和質(zhì)量檢驗(yàn)的機(jī)構(gòu)、人員以及必要的儀器設(shè)備；④具有保證藥品質(zhì)量的規(guī)章制度。

（2）產(chǎn)業(yè)政策：應(yīng)當(dāng)符合國家制定的藥品行業(yè)發(fā)展規(guī)劃和產(chǎn)業(yè)政策，防止重復(fù)建設(shè)。

（3）審批主體：企業(yè)所在地省級食品藥品監(jiān)督管理部門。

（4）審批程序：省級食品藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)自收到申請之日起 30個工作日內(nèi)，作出決定。經(jīng)審查符合規(guī)定的，予以批準(zhǔn)，并自書面批準(zhǔn)決定作出之日起10個工作日內(nèi)核發(fā)《藥品生產(chǎn)許可證》。

藥品生產(chǎn)企業(yè)將部分生產(chǎn)車間分立，形成獨(dú)立藥品生產(chǎn)企業(yè)的，應(yīng)按規(guī)定辦理《藥品生產(chǎn)許可證》。新開辦藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品生產(chǎn)企業(yè)新建藥品生產(chǎn)車間或者新增生產(chǎn)劑型的，應(yīng)當(dāng)自取得藥品生產(chǎn)證明文件或者經(jīng)批準(zhǔn)正式生產(chǎn)之日起30日內(nèi)，按照規(guī)定要求申請《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》認(rèn)證。而且可向工商行政部門辦理營業(yè)執(zhí)照。

2.藥品生產(chǎn)許可證管理

（1）《藥品生產(chǎn)許可證》的內(nèi)容

①證件形式：分正本和副本，具有同等法律效力，有效期為5年。新版的《藥品生產(chǎn)許可證》自2016年1月1日起啟用。

②應(yīng)有內(nèi)容：新版的《藥品生產(chǎn)許可證》應(yīng)當(dāng)載明編號、企業(yè)名稱、分類碼、注冊地址、生產(chǎn)地址和生產(chǎn)范圍、社會信用代碼、法定代表人、企業(yè)負(fù)責(zé)人、質(zhì)量負(fù)責(zé)人、有效期、發(fā)證機(jī)關(guān)和簽發(fā)人，還須注明日常監(jiān)管機(jī)構(gòu)、日常監(jiān)管人員和監(jiān)督舉報電話，落實(shí)監(jiān)管責(zé)任，接受社會監(jiān)督。\[根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于啟用新版《藥品生產(chǎn)許可證》和《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑許可證》的公告（2015年第171號）\]

③許可事項(xiàng)： 藥品監(jiān)督管理部門核準(zhǔn)的企業(yè)負(fù)責(zé)人、生產(chǎn)范圍、生產(chǎn)地址。

④登記事項(xiàng)：企業(yè)名稱、法定代表人、注冊地址、企業(yè)類型等項(xiàng)目應(yīng)當(dāng)與工商行政管理部門核發(fā)的營業(yè)執(zhí)照中載明的相關(guān)內(nèi)容一致。

⑤新版的《藥品生產(chǎn)許可證》編號格式：“省份簡稱+四位年號+四位順序號”。

⑥分類碼：是對許可證內(nèi)生產(chǎn)范圍進(jìn)行統(tǒng)計(jì)歸類的英文字母串。編碼方法：

大寫字母用于歸類產(chǎn)品類型（包括藥品的類型和非藥品的類型），其中藥品的類型還需進(jìn)一步以小寫字母區(qū)分其原料藥、制劑屬性。

大寫字母有H（表示化學(xué)藥，下同）、Z（中成藥）、S（生物制品）、T（按藥品管理的體外診斷試劑）、Y（中藥飲片）、Q（醫(yī)用氣體）、F（藥用輔料）、J（空心膠囊）、C（特殊藥品）、X（其他），并按此順序排列，小寫字母有a（原料藥）、b（制劑）。

藥品的類型字母H、Z、S、C之后，應(yīng)緊接其原料藥、制劑屬性的小寫字母。

（2）《藥品生產(chǎn)許可證》的變更：分為許可事項(xiàng)變更和登記事項(xiàng)變更。

①許可事項(xiàng)變更：在原許可事項(xiàng)發(fā)生變更30日前，向原發(fā)證機(jī)關(guān)（省級藥品監(jiān)督管理部門）提出《藥品生產(chǎn)許可證》變更申請。原發(fā)證機(jī)關(guān)應(yīng)當(dāng)自收到企業(yè)變更申請之日起15個工作日內(nèi)作出是否準(zhǔn)予變更的決定。企業(yè)辦理許可事項(xiàng)的變更手續(xù)后，應(yīng)當(dāng)及時向工商行政管理部門辦理企業(yè)注冊登記的變更手續(xù)。

②登記事項(xiàng)變更：應(yīng)當(dāng)在工商管理部門審核變更后30日內(nèi)，向原發(fā)證機(jī)關(guān)（省級藥品監(jiān)督管理部門）申請變更登記。原發(fā)證機(jī)關(guān)應(yīng)當(dāng)自收到企業(yè)變更申請之日起15個工作日內(nèi)辦理變更手續(xù)。

《藥品生產(chǎn)許可證》變更后，原發(fā)證機(jī)關(guān)應(yīng)當(dāng)在《藥品生產(chǎn)許可證》副本上記錄變更的內(nèi)容和時間，并按照變更后的內(nèi)容重新核發(fā)《藥品生產(chǎn)許可證》正本，收回原《藥品生產(chǎn)許可證》正本，變更后的《藥品生產(chǎn)許可證》有效期不變。

（3）《藥品生產(chǎn)許可證》換發(fā)、繳銷及遺失

①有效期：5年。

②換發(fā)：《許可證》有效期屆滿，需要繼續(xù)生產(chǎn)藥品的，持證企業(yè)應(yīng)當(dāng)在許可證有效期屆滿前6個月，按照規(guī)定申請換發(fā)《藥品生產(chǎn)許可證》。

有效期屆滿前是否準(zhǔn)予換證的 3種處理方式：第一， 收回原證，換發(fā)新證；第二，不予換證；第三， 逾期未作出決定的，視為同意換證。

③繳銷：企業(yè)終止生產(chǎn)藥品或者關(guān)閉的，由原發(fā)證機(jī)關(guān)繳銷《藥品生產(chǎn)許可證》，并通知工商行政管理部門。

④遺失：企業(yè)應(yīng)當(dāng)立即向原發(fā)證機(jī)關(guān)申請補(bǔ)發(fā)，并在原發(fā)證機(jī)關(guān)指定的媒體上登載遺失聲明。原發(fā)證機(jī)關(guān)在企業(yè)登載遺失聲明之日起滿1個月后，按照原核準(zhǔn)事項(xiàng)在10個工作日內(nèi)補(bǔ)發(fā)《藥品生產(chǎn)許可證》。

考點(diǎn)2 :GMP的基本要求和實(shí)施

1．總則

企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立藥品質(zhì)量管理體系。該體系應(yīng)當(dāng)針對影響藥品質(zhì)量的所有因素，確保藥品質(zhì)量符合預(yù)定用途的有組織、有計(jì)劃的全部活動。

2．質(zhì)量管理的內(nèi)容

質(zhì)量保證、質(zhì)量控制和質(zhì)量風(fēng)險管理。

3．機(jī)構(gòu)與人員要求

（1）組織機(jī)構(gòu)和人員配備：企業(yè)應(yīng)當(dāng)設(shè)立獨(dú)立的質(zhì)量保證部門和質(zhì)量控制部門。質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)參與所有與質(zhì)量有關(guān)的活動，負(fù)責(zé)審核所有有關(guān)的文件。

（2） 關(guān)鍵人員：應(yīng)當(dāng)為企業(yè)的全職人員，至少應(yīng)當(dāng)包括企業(yè)負(fù)責(zé)人、 生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人和質(zhì)量受權(quán)人。質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人和生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人不得相互兼任。質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人和質(zhì)量受權(quán)人可以兼任。應(yīng)當(dāng)制定操作規(guī)程確保質(zhì)量受權(quán)人獨(dú)立履行職責(zé)，不受企業(yè)負(fù)責(zé)人和其他人員的干擾。

（3）培訓(xùn)：應(yīng)指定部門或?qū)Ｈ素?fù)責(zé)培訓(xùn)管理工作，應(yīng)當(dāng)有經(jīng)生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人或質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人審核或批準(zhǔn)的培訓(xùn)方案或計(jì)劃，培訓(xùn)記錄應(yīng)當(dāng)予以保存。

（4）人員衛(wèi)生：應(yīng)建立人員衛(wèi)生操作規(guī)程，最大限度地降低人員對藥品生產(chǎn)造成污染的風(fēng)險。

4．廠房與設(shè)施要求

（1）廠房的要求：廠房的選址、設(shè)計(jì)、布局、建造、改造和維護(hù)必須符合藥品生產(chǎn)要求，應(yīng)當(dāng)能夠最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差錯以便于清潔、操作和維護(hù)。

（2）生產(chǎn)區(qū)的要求

①潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同級別潔凈區(qū)之間的壓差應(yīng)不低于10帕斯卡。

②高致敏性藥品（如青霉素類）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制備而成的藥品），必須采用專用和獨(dú)立的廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備。

③青霉素類藥品產(chǎn)塵量大的操作區(qū)域應(yīng)當(dāng)保持相對負(fù)壓，排至室外的廢氣應(yīng)當(dāng)經(jīng)過凈化處理并符合要求，排風(fēng)口應(yīng)遠(yuǎn)離其他空氣凈化系統(tǒng)的進(jìn)風(fēng)口。

④生產(chǎn)β-內(nèi)酰胺類藥品、 性激素類避孕藥品必須使用專用設(shè)施（如獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)）和設(shè)備，并與其他藥品生產(chǎn)區(qū)嚴(yán)格分開。

⑤生產(chǎn)某些激素類、細(xì)胞毒性類、高活性化學(xué)藥品應(yīng)當(dāng)使用專用設(shè)施（如獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)）和設(shè)備。

⑥特殊情況下，如采取特別防護(hù)措施并經(jīng)過必要的驗(yàn)證，上述藥品制劑則可通過階段性生產(chǎn)方式共用同一生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備。

⑦上述空氣凈化系統(tǒng)，其排風(fēng)應(yīng)當(dāng)經(jīng)過凈化處理。

（3）倉儲區(qū)的要求：應(yīng)有足夠的空間，確保有序存放待驗(yàn)、合格、不合格、退貨或召回的原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品等各類物料和產(chǎn)品。

（4）質(zhì)量控制區(qū)的要求

①質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室通常應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)區(qū)分開，實(shí)驗(yàn)室的設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)確保其適用于預(yù)定的用途，并能夠避免混淆和交叉污染。

②生物檢定、微生物和放射性同位素的實(shí)驗(yàn)室還應(yīng)當(dāng)彼此分開。

③實(shí)驗(yàn)動物房應(yīng)當(dāng)與其他區(qū)域嚴(yán)格分開，并設(shè)有獨(dú)立的空氣處理設(shè)施以及動物的專用通道。

5．設(shè)備的要求

（1）原則：設(shè)備的設(shè)計(jì)、選型、安裝、改造和維護(hù)必須符合預(yù)定用途，應(yīng)當(dāng)盡可能降低產(chǎn)生污染、交叉污染、混淆和差錯的風(fēng)險，便于操作、清潔、維護(hù)，以及必要時進(jìn)行消毒或滅菌。

（2）校準(zhǔn)：按照操作規(guī)程和校準(zhǔn)計(jì)劃定期對生產(chǎn)和檢驗(yàn)用衡器、量具、儀表、記錄和控制設(shè)備以及儀器進(jìn)行校準(zhǔn)和檢查，并保存相關(guān)記錄。

（3）制藥用水：①應(yīng)當(dāng)適合其用途，并符合《中國藥典》的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)要求。②至少應(yīng)當(dāng)采用飲用水。③純化水可采用循環(huán)，注射用水可采用70℃以上保溫循環(huán)。

6．物料與產(chǎn)品的要求

原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料和印刷包裝材料的接收應(yīng)當(dāng)有操作規(guī)程，所有到貨物料均應(yīng)當(dāng)檢查，以確保與訂單一致，并確認(rèn)供應(yīng)商已經(jīng)質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)。每次接收均應(yīng)當(dāng)有記錄，內(nèi)容包括：①交貨單和包裝容器上所注物料的名稱；②企業(yè)內(nèi)部所用物料名稱和（或）代碼；③接收日期；④供應(yīng)商和生產(chǎn)商（如不同）的名稱；⑤供應(yīng)商和生產(chǎn)商（如不同）標(biāo)識的批號；⑥接收總量和包裝容器數(shù)量；⑦接收后企業(yè)指定的批號或流水號；⑧有關(guān)說明（如包裝狀況）。

7．確認(rèn)與驗(yàn)證

（1）企業(yè)應(yīng)當(dāng)確定需要進(jìn)行的確認(rèn)或驗(yàn)證工作，以證明有關(guān)操作的關(guān)鍵要素能夠得到有效控制。

（2）確認(rèn)或驗(yàn)證的范圍和程度應(yīng)當(dāng)經(jīng)過風(fēng)險評估來確定。

（3）確認(rèn)和驗(yàn)證不是一次性的行為。 首次確認(rèn)或驗(yàn)證后，應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析情況進(jìn)行再確認(rèn)或再驗(yàn)證。關(guān)鍵的生產(chǎn)工藝和操作規(guī)程應(yīng)當(dāng)定期進(jìn)行再驗(yàn)證。

8．文件管理的規(guī)定

（1）文件是質(zhì)量保證系統(tǒng)的基本要素。

（2）企業(yè)必須有內(nèi)容正確的書面質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、 生產(chǎn)處方和工藝規(guī)程、 操作規(guī)程以及記錄等文件。

（3）每批藥品應(yīng)當(dāng)有批記錄，包括： 批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄、批檢驗(yàn)記錄和藥品放行審核記錄等與本批產(chǎn)品有關(guān)的記錄。

（4）批記錄應(yīng)當(dāng)由質(zhì)量管理部門負(fù)責(zé)管理，至少保存至藥品有效期后一年。

（5）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、工藝規(guī)程、操作規(guī)程、穩(wěn)定性考察、確認(rèn)、驗(yàn)證、變更等其他重要文件應(yīng)當(dāng)長期保存。

9．生產(chǎn)管理的要求

（1）應(yīng)當(dāng)建立劃分產(chǎn)品生產(chǎn)批次的操作規(guī)程，生產(chǎn)批次的劃分應(yīng)當(dāng)能夠確保同一批次產(chǎn)品質(zhì)量和特性的均一性。

（2）每批藥品均應(yīng)當(dāng)編制唯一的批號。①除另有法定要求外，生產(chǎn)日期不得遲于產(chǎn)品成型或灌裝（封）前經(jīng)最后混合的操作開始日期，不得以產(chǎn)品包裝日期作為生產(chǎn)日期。②不得在同一生產(chǎn)操作間同時進(jìn)行不同品種和規(guī)格藥品的生產(chǎn)操作，除非沒有發(fā)生混淆或交叉污染的可能。③在生產(chǎn)的每一階段，應(yīng)當(dāng)保護(hù)產(chǎn)品和物料免受微生物和其他污染。④生產(chǎn)期間使用的所有物料、中間產(chǎn)品或待包裝產(chǎn)品的容器及主要設(shè)備、必要的操作室應(yīng)當(dāng)貼簽或以其他方式標(biāo)明生產(chǎn)中的產(chǎn)品或物料名稱、規(guī)格和批號；如有必要，還應(yīng)當(dāng)標(biāo)明生產(chǎn)工序和狀態(tài)。⑤每次生產(chǎn)結(jié)束后應(yīng)當(dāng)進(jìn)行清場，確保設(shè)備和工作場所沒有遺留與本次生產(chǎn)有關(guān)的物料、產(chǎn)品和文件。⑥下次生產(chǎn)開始前，應(yīng)當(dāng)對前次清場情況進(jìn)行確認(rèn)。應(yīng)當(dāng)盡可能避免出現(xiàn)任何偏離工藝規(guī)程或操作規(guī)程的偏差。一旦出現(xiàn)偏差，應(yīng)當(dāng)按照偏差處理操作規(guī)程執(zhí)行。⑦生產(chǎn)過程中應(yīng)當(dāng)盡可能采取措施，防止污染和交叉污染。

10．質(zhì)量控制與質(zhì)量保證要求

（1）質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室：人員、設(shè)施、設(shè)備應(yīng)當(dāng)與產(chǎn)品性質(zhì)和生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)。

（2）質(zhì)量管理部門：應(yīng)當(dāng)建立藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理制度，設(shè)立專門機(jī)構(gòu)并配備專職人員負(fù)責(zé)管理。應(yīng)當(dāng)主動收集藥品不良反應(yīng)，對不良反應(yīng)應(yīng)詳細(xì)記錄、評價、調(diào)查和處理，及時采取措施控制可能存在的風(fēng)險，并按照要求向藥品監(jiān)督管理部門報告；應(yīng)當(dāng)有專人及足夠的輔助人員負(fù)責(zé)進(jìn)行質(zhì)量投訴的調(diào)查和處理，所有投訴、調(diào)查的信息應(yīng)當(dāng)向質(zhì)量受權(quán)人通報。所有投訴都應(yīng)當(dāng)?shù)怯浥c審核，與產(chǎn)品質(zhì)量缺陷有關(guān)的投訴，應(yīng)當(dāng)詳細(xì)記錄投訴的各個細(xì)節(jié)，并進(jìn)行調(diào)查。

考點(diǎn)3:藥品批次劃分原則

1．批的概念:

經(jīng)一個或若干加工過程生產(chǎn)的、具有預(yù)期均一質(zhì)量和特性的一定數(shù)量的原輔料、包裝材料或成品。為完成某些生產(chǎn)操作步驟，可能有必要將一批產(chǎn)品分成若干亞批，最終合并成為一個均一的批。在連續(xù)生產(chǎn)情況下，“批”必須與生產(chǎn)中具有預(yù)期均一特性的確定數(shù)量的產(chǎn)品相對應(yīng)，批量可以是固定數(shù)量或固定時間段內(nèi)生產(chǎn)的產(chǎn)品量。

（1）口服或外用的固體、半固體制劑：在成型或分裝前使用同一臺混合設(shè)備一次混合所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。

（2）口服或外用的液體制劑：以灌裝（封）前經(jīng)最后混合的藥液所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。

2．批號：

用于識別一個特定批的具有唯一性的數(shù)字和（或）字母的組合。

3．批記錄：

用于記述每批藥品生產(chǎn)、質(zhì)量檢驗(yàn)和放行審核的所有文件和記錄，可追溯所有與成品質(zhì)量有關(guān)的歷史信息。

考點(diǎn)4：藥品注冊管理機(jī)構(gòu)和藥品注冊分類

1.GMP認(rèn)證的定義：

指藥品監(jiān)督管理部門依法對藥品生產(chǎn)企業(yè)的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理進(jìn)行監(jiān)督檢查的一種手段，是對藥品生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施藥品GMP情況的檢查、評價并決定是否發(fā)給認(rèn)證證書的監(jiān)督管理過程。

2.我國GMP認(rèn)證的管理部門

（1）國家藥品監(jiān)督管理部門主管全國藥品GMP認(rèn)證管理工作。

（2）從2016年1月1日起，由省級藥品監(jiān)督管理部門負(fù)責(zé)所有藥品GMP認(rèn)證工作。

3.GMP認(rèn)證的申請、受理與審查

（1） 新開辦藥品生產(chǎn)企業(yè)或藥品生產(chǎn)企業(yè)新增生產(chǎn)范圍、 新建車間的，應(yīng)按規(guī)定申請藥品GMP認(rèn)證。

（2）藥品生產(chǎn)企業(yè)改建、擴(kuò)建車間或生產(chǎn)線的，應(yīng)重新申請藥品GMP認(rèn)證。

4.現(xiàn)場檢查

（1）現(xiàn)場檢查實(shí)行組長負(fù)責(zé)制，檢查組一般由不少于 3名藥品GMP檢查員組成，從藥品GMP檢查員庫中隨機(jī)選取，并應(yīng)遵循回避原則?，F(xiàn)場檢查時間一般為3～5天，申請企業(yè)所在地省級藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)選派一名藥品監(jiān)督管理工作人員作為觀察員參與現(xiàn)場檢查。

（2）檢查缺陷的風(fēng)險評定應(yīng)綜合考慮產(chǎn)品類別、 缺陷的性質(zhì)和出現(xiàn)的次數(shù)：①嚴(yán)重缺陷，指與藥品GMP要求有嚴(yán)重偏離，產(chǎn)品可能對使用者造成危害的；②主要缺陷，指與藥品GMP要求有較大偏離的；③一般缺陷，指偏離藥品GMP要求，但尚未達(dá)到嚴(yán)重缺陷和主要缺陷程度的。

5.跟蹤檢查：《藥品GMP證書》有效期內(nèi)至少進(jìn)行一次跟蹤檢查。

6.藥品GMP證書管理

（1）《藥品GMP證書》載明的內(nèi)容應(yīng)與企業(yè)藥品生產(chǎn)許可證明文件所載明的相關(guān)內(nèi)容相一致。由國家藥品監(jiān)督管理部門統(tǒng)一印制。

（2） 企業(yè)名稱、 生產(chǎn)地址名稱變更但未發(fā)生實(shí)質(zhì)性變化的，可以藥品生產(chǎn)許可證明文件為憑證，企業(yè)無需申請《藥品GMP證書》的變更。

（3）有效期：5年。

考點(diǎn)5：藥品委托生產(chǎn)的界定與品種限制

1.藥品委托生產(chǎn)的定義

是指藥品生產(chǎn)企業(yè)（以下稱委托方）在因技術(shù)改造暫不具備生產(chǎn)條件和能力或產(chǎn)能不足暫不能保障市場供應(yīng)的情況下，將其持有藥品批準(zhǔn)文號的藥品委托其他藥品生產(chǎn)企業(yè)（以下稱受托方）全部生產(chǎn)的行為，不包括： 部分工序的委托加工行為。

2.委托生產(chǎn)的監(jiān)督管理

（1）國家食品藥品監(jiān)督管理總局負(fù)責(zé)對全國藥品委托生產(chǎn)審批和監(jiān)督管理進(jìn)行指導(dǎo)和監(jiān)督檢查。

（2）各省級藥品監(jiān)督管理部門負(fù)責(zé)藥品委托生產(chǎn)的審批和監(jiān)督管理。

（3）委托方和受托方不在同一省的，委托方所在地省級藥品監(jiān)督管理部門可以聯(lián)合受托方所在地省級藥品監(jiān)督管理部門組織對受托方受托生產(chǎn)情況進(jìn)行延伸檢查。

3.委托生產(chǎn)的品種限制

（1）不得委托生產(chǎn)：①特殊管理的藥品（除了放射藥品）： 麻醉藥品、精神藥品、藥品類易制毒化學(xué)品及其復(fù)方制劑，醫(yī)療用毒性藥品；②生物制品；③多組分生化藥品；④中藥注射劑；⑤原料藥。

（2）國家藥品監(jiān)督管理部門可以根據(jù)監(jiān)督管理工作需要調(diào)整不得委托生產(chǎn)的藥品。

（3） 放射性藥品的委托生產(chǎn)按照有關(guān)法律法規(guī)規(guī)定辦理。

（4）自2016年1月1日起， 中藥提取物不得委托加工。

4.藥品委托生產(chǎn)的條件和要求

（1）委托方和受托方均應(yīng)是持有與委托生產(chǎn)藥品相適應(yīng)的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》認(rèn)證證書的藥品生產(chǎn)企業(yè)。

（2）委托方的要求：委托方應(yīng)當(dāng)取得委托生產(chǎn)藥品的批準(zhǔn)文號。委托方負(fù)責(zé)委托生產(chǎn)藥品的質(zhì)量。

（3）受托方的要求：受托方應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格執(zhí)行質(zhì)量協(xié)議，有效控制生產(chǎn)過程，確保委托生產(chǎn)藥品及其生產(chǎn)符合注冊和GMP的要求。

（4）委托生產(chǎn)的原則和審批標(biāo)準(zhǔn)：藥品委托生產(chǎn)是對現(xiàn)有藥品生產(chǎn)的補(bǔ)充，是解決市場供應(yīng)不足，滿足臨床用藥需求的暫時性措施。只有在因技術(shù)改造暫不具備生產(chǎn)條件和能力或產(chǎn)能不足暫不能保障市場供應(yīng)的情況下，藥品生產(chǎn)企業(yè)方可申請委托生產(chǎn)。各省級藥品監(jiān)督管理部門要嚴(yán)格把握委托生產(chǎn)的原則和審批標(biāo)準(zhǔn)\[ CFDA《關(guān)于貫徹實(shí)施藥品委托生產(chǎn)監(jiān)督管理規(guī)定的通知》（食藥監(jiān)藥化監(jiān)〔2014〕167號）\]。

5.《藥品委托生產(chǎn)批件》的內(nèi)容：應(yīng)當(dāng)與委托生產(chǎn)雙方的《藥品生產(chǎn)許可證》《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》認(rèn)證證書及委托生產(chǎn)藥品批準(zhǔn)證明文件載明的相關(guān)內(nèi)容一致。

6.《藥品委托生產(chǎn)批件》有效期： 不得超過3年。

考點(diǎn)6藥品召回管理

1.藥品召回和安全隱患的界定

（1）藥品召回：指藥品生產(chǎn)企業(yè)，包括進(jìn)口藥品的境外制藥廠商，按照規(guī)定程序收回已上市銷售的存在安全隱患的藥品。

（2）安全隱患的界定：是指由于研發(fā)、生產(chǎn)等原因可能使藥品具有的危及人體健康和生命安全的不合理危險。

2.藥品召回分類

（1） 主動召回：是指藥品生產(chǎn)企業(yè)對收集的信息進(jìn)行分析，對可能存在安全隱患的藥品進(jìn)行調(diào)查評估，發(fā)現(xiàn)藥品存在安全隱患的，由該藥品生產(chǎn)企業(yè)決定召回。

（2） 責(zé)令召回：是指藥品監(jiān)管部門經(jīng)過調(diào)查評估，認(rèn)為存在安全隱患， 藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)召回藥品而未主動召回的，責(zé)成藥品生產(chǎn)企業(yè)召回藥品。必要時，藥品監(jiān)督管理部門可以要求藥品生產(chǎn)企業(yè)、經(jīng)營企業(yè)和使用單位立即停止銷售和使用該藥品。

3.藥品召回分級

根據(jù)藥品安全隱患的嚴(yán)重程度，藥品召回分為三級。

（1）對使用該藥品可能引起嚴(yán)重健康危害的實(shí)施一級召回。

（2）對使用該藥品可能引起暫時的或者可逆的健康危害的實(shí)施二級召回。

（3）對使用該藥品一般不會引起健康危害，但由于其他原因需要收回的實(shí)施三級召回。

4.藥品生產(chǎn)企業(yè)有關(guān)藥品召回的義務(wù)

（1）藥品召回的責(zé)任主體： 藥品生產(chǎn)企業(yè)。①應(yīng)當(dāng)保存完整的購銷記錄；②建立和完善藥品召回制度；③收集藥品安全的相關(guān)信息；④對可能具有安全隱患的藥品進(jìn)行調(diào)查、評估；⑤召回存在安全隱患的藥品。

（2）進(jìn)口藥品的境外制藥廠商也是藥品召回的責(zé)任主體。

5.藥品經(jīng)營企業(yè)和使用單位的有關(guān)藥品召回的義務(wù)（銷售與使用單位的職責(zé)）

（1）藥品經(jīng)營企業(yè)、使用單位發(fā)現(xiàn)其經(jīng)營、使用的藥品存在安全隱患的，應(yīng)當(dāng)采取的措施：①立即停止銷售或者使用該藥品；②通知藥品生產(chǎn)企業(yè)或者供貨商；③并向藥品監(jiān)督管理部門報告；④應(yīng)當(dāng)建立和保存完整的購銷記錄，保證銷售藥品的可溯源性。

（2）在藥品生產(chǎn)實(shí)施藥品召回時，藥品經(jīng)營企業(yè)、使用單位應(yīng)當(dāng)做到：①協(xié)助藥品生產(chǎn)企業(yè)履行召回義務(wù)；②按照召回計(jì)劃的要求及時傳達(dá)、反饋藥品召回信息；③控制和收回存在安全隱患的藥品。

6.主動召回和責(zé)令召回

（1）主動召回

藥品生產(chǎn)企業(yè)在作出藥品召回決定后，應(yīng)當(dāng)：①制定召回計(jì)劃并組織實(shí)施：②一級召回在24小時內(nèi)， 二級召回在 48小時內(nèi)， 三級召回在 72小時內(nèi)，通知到有關(guān)藥品經(jīng)營企業(yè)、使用單位停止銷售和使用；③同時向所在地省級藥品監(jiān)督管理部門報告。

藥品生產(chǎn)企業(yè)在啟動藥品召回后，應(yīng)當(dāng)：①一級召回在1日內(nèi)，二級召回在3日內(nèi)，三級召回在7日內(nèi)，將調(diào)查評估報告和召回計(jì)劃提交給所在地省級藥品監(jiān)督管理部門備案；②省級藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)將收到一級藥品召回的調(diào)查評估報告和召回計(jì)劃報告國家藥品監(jiān)督管理部門。

藥品生產(chǎn)企業(yè)在實(shí)施召回的過程中，一級召回每日，二級召回每3日，三級召回每7日，向所在地省級藥品監(jiān)督管理部門報告藥品召回進(jìn)展情況。

（2）主動召回的監(jiān)管

省級藥品監(jiān)督管理部門可以根據(jù)實(shí)際情況組織專家對藥品生產(chǎn)企業(yè)提交的召回計(jì)劃進(jìn)行評估，認(rèn)為藥品生產(chǎn)企業(yè)所采取的措施不能有效消除安全隱患的，可以要求藥品生產(chǎn)企業(yè)采取擴(kuò)大召回范圍、縮短召回時間等更為有效的措施。

藥品生產(chǎn)企業(yè)對召回藥品的處理措施：①應(yīng)當(dāng)有詳細(xì)的記錄；②并向藥品生產(chǎn)企業(yè)所在地省級藥品監(jiān)督管理部門報告；③必須銷毀的藥品，應(yīng)當(dāng)在藥品監(jiān)督管理部門監(jiān)督下銷毀。注意：報告部門是省級藥品監(jiān)督管理部門。

省級藥品監(jiān)督管理部門對報告進(jìn)行審查，并對召回效果進(jìn)行評價，必要時組織專家進(jìn)行審查和評價。經(jīng)過審查和評價，認(rèn)為召回不徹底或者需要采取更為有效的措施的，藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)要求藥品生產(chǎn)企業(yè)重新召回或者擴(kuò)大召回范圍。

（3）責(zé)令召回的時間

藥品生產(chǎn)企業(yè)被要求執(zhí)行藥品召回決定后，①應(yīng)當(dāng)制定召回計(jì)劃并組織實(shí)施；②一級召回在24小時內(nèi)，二級召回在48小時內(nèi)，三級召回在72小時內(nèi)，通知到有關(guān)藥品經(jīng)營企業(yè)、使用單位停止銷售和使用；③同時向所在地省級藥品監(jiān)督管理部門報告。

7.藥品召回的監(jiān)督管理

（1）國家藥品監(jiān)督管理部門監(jiān)督全國藥品召回的管理工作。

（2）召回藥品的生產(chǎn)企業(yè)所在地省級藥品監(jiān)督管理部門負(fù)責(zé)藥品召回的監(jiān)督管理工作，其他省級藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)配合、協(xié)助做好藥品召回的有關(guān)工作。

（3）國家藥品監(jiān)督管理部門和省級藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)建立藥品召回信息公開制度：采用有效途徑向社會公布存在安全隱患的藥品信息和藥品召回的情況。

（4）藥品監(jiān)督管理部門對藥品可能存在的安全隱患開展調(diào)查時：①藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)予以協(xié)助；②藥品經(jīng)營企業(yè)、使用單位應(yīng)當(dāng)配合藥品生產(chǎn)企業(yè)或者藥品監(jiān)督管理部門開展有關(guān)藥品安全隱患的調(diào)查，提供有關(guān)資料。