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王雪霏，孫強(qiáng)，彭理，徐穎 趙佳琳，徐倩倩，陳暢 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院 免疫治療是利用免疫系統(tǒng)來治療疾病。近年來，隨著免疫學(xué)的深入研究，免疫治療開始應(yīng)用于包括腫瘤在內(nèi)的多種疾病，并顯示出其獨(dú)特的療效。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）是一群具有免疫抑制功能的T細(xì)胞，是腫瘤浸潤性淋巴細(xì)胞中起到免疫抑制作用的關(guān)鍵細(xì)胞。乳腺癌免疫治療包括主動免疫治療和被動免疫治療。筆者重點(diǎn)闡述以Treg為靶點(diǎn)的免疫治療最新研究成果及其在免疫治療中的地位，以期為乳腺癌的進(jìn)一步相關(guān)研究提供參考。 通信作者：孫強(qiáng)（1210548954@qq.com） 原文參見：中華乳腺病雜志. 2017;11(1):47-49. 免疫治療是利用免疫系統(tǒng)來治療疾病，早先在諸如破傷風(fēng)、狂犬、麻疹等病毒的預(yù)防中起到了關(guān)鍵的作用。近年來，隨著免疫學(xué)的深入研究，免疫治療開始應(yīng)用在包括腫瘤在內(nèi)的多種疾病中。嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）治療血液系統(tǒng)腫瘤初見成效，程序性細(xì)胞死亡分子1/程序性細(xì)胞死亡分子配體1（PD-1/PD-L1）抑制劑在非小細(xì)胞肺癌中有良好作用，越來越多的學(xué)者開始關(guān)注并深入研究腫瘤的免疫治療。筆者對以調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）為靶點(diǎn)的免疫治療最新研究成果及其在免疫治療中的地位進(jìn)行了總結(jié)，以期為乳腺癌的進(jìn)一步相關(guān)研究提供參考。 1 乳腺癌的免疫治療 隨著免疫學(xué)的發(fā)展，乳腺癌的免疫治療成為了繼手術(shù)、放射治療、化療、內(nèi)分泌治療之后的又一重要治療方法，并因?yàn)槠涠拘缘偷奶攸c(diǎn)，顯示出廣闊的應(yīng)用前景。目前應(yīng)用于乳腺癌的免疫治療包括主動免疫治療和被動免疫治療。 1.1 主動免疫治療 主動免疫治療是為乳腺癌患者注射具有免疫原性的疫苗，使其產(chǎn)生針對腫瘤抗原的抗腫瘤免疫應(yīng)答。主要有樹突狀細(xì)胞（DC）疫苗（DC呈遞腫瘤抗原多肽片段激活細(xì)胞免疫）【1】、多肽疫苗（使用腫瘤相關(guān)抗原多肽與抗原提呈細(xì)胞或T細(xì)胞結(jié)合來發(fā)揮免疫原性誘導(dǎo)細(xì)胞和體液免疫，包括HER2、黏蛋白1[MUC1]等）【2】、病毒載體疫苗（以病毒為載體，將腫瘤抗原的基因?qū)牖颊唧w內(nèi)，以期激活細(xì)胞免疫）【3】。主動免疫多針對HER2陽性乳腺癌患者。 1.2 被動免疫治療 被動免疫治療是將外源性免疫效應(yīng)物質(zhì)導(dǎo)入患者體內(nèi)，以發(fā)揮其抗腫瘤的作用。主要包括HER2單克隆抗體、MUC1單克隆抗體【4】、PD-L1抑制劑、過繼細(xì)胞療法（將處理后的免疫活性細(xì)胞輸注給患者，包括CAR-T治療，在乳腺癌中的應(yīng)用正在探索階段）、細(xì)胞因子治療（常見的是干擾素、白介素、腫瘤壞死因子等，但是缺乏特異性）。 2 Treg與免疫治療 由于缺乏作用靶點(diǎn)，主動免疫治療目前多局限于HER2陽性患者，而被動免疫治療中，過繼細(xì)胞療法和細(xì)胞因子療法由于缺乏特異性而發(fā)展緩慢。許多針對乳腺癌的免疫治療3期臨床試驗(yàn)未見明顯療效，研究人員分析，是由于腫瘤免疫微環(huán)境的免疫抑制狀態(tài)限制了免疫治療的療效【5】。所以，尋找一個腫瘤免疫抑制作用中明確的作用靶點(diǎn)，是免疫治療中應(yīng)該關(guān)注的重點(diǎn)。 2.1 Treg Treg是一群具有免疫抑制功能的T細(xì)胞，是腫瘤浸潤性淋巴細(xì)胞中起到免疫抑制作用的關(guān)鍵細(xì)胞，主要包括天然型Treg（CD4+CD25+Treg）和誘導(dǎo)型Treg（iTreg）兩大類。天然型Treg直接由胸腺細(xì)胞經(jīng)歷陰性和陽性選擇發(fā)育而來，iTreg在外周組織器官中由Foxp3+T細(xì)胞在誘導(dǎo)下轉(zhuǎn)化。Treg在慢性免疫應(yīng)答中可以限制自身免疫造成的組織損傷，但卻給腫瘤逃避機(jī)體的免疫創(chuàng)造了條件。Treg可以通過多種途徑抑制機(jī)體免疫反應(yīng)，促使腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸：①Treg通過分泌多種抑制性細(xì)胞因子，如轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）、IL-10、IL-35等，發(fā)揮免疫抑制效應(yīng)【6】；②Treg表面組成性表達(dá)CD25（IL2Rα鏈），能與效應(yīng)T細(xì)胞競爭性結(jié)合并大量消耗IL-2，從而抑制效應(yīng)細(xì)胞（如CD4+和CD8+T淋巴細(xì)胞）的增殖【7】；③Treg表面組成性表達(dá)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原（CTLA），能與DC表面配體CD80和CD86相互作用，從而阻斷它們的共刺激功能和隨后的T細(xì)胞活化【8】；④在腫瘤微環(huán)境中Treg可以表達(dá)顆粒酶B，以顆粒酶B/穿孔素依賴的方式使自然殺傷細(xì)胞（NK）、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）等溶解，抑制機(jī)體抗腫瘤免疫【9】。 2.2 Treg在免疫治療中的地位 Treg可以通過與細(xì)胞表面表達(dá)的抑制性分子及其分泌的細(xì)胞相互作用而發(fā)揮抑制T細(xì)胞抗腫瘤免疫的功能【10】。但是，在部分以炎癥浸潤為特征的腫瘤中，iTreg通過產(chǎn)生前列腺素E2（PGE2）保護(hù)機(jī)體免受過度的炎癥反應(yīng)，從某種角度減緩了腫瘤的進(jìn)展【11】。越來越多的研究表明，Treg介導(dǎo)的免疫監(jiān)視逃逸在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用【12-16】。Treg已被發(fā)現(xiàn)在乳腺癌患者外周血和腫瘤組織中過量增加【12】。乳腺癌浸潤Foxp3+Treg的細(xì)胞數(shù)量與乳腺癌的預(yù)后負(fù)相關(guān)，與CTL的數(shù)量正相關(guān)【13-14】。小鼠腫瘤模型也已驗(yàn)證了消除Treg可以增強(qiáng)抗腫瘤免疫【15-16】。 3 Treg治療的內(nèi)容 Treg的免疫治療主要為清除、抑制或轉(zhuǎn)化體內(nèi)Treg，干擾Treg的抑制信號，干擾Treg向腫瘤組織遷移等。目的是將具有免疫抑制性的Treg消除，并盡可能將其轉(zhuǎn)化為CTL。Treg治療包括單克隆抗體、化學(xué)小分子類藥物等，如PD-1/PD-L1抗體，CTLA-4抗體以及最新的靶向Helios治療。 3.1 PD-L1/PD-1 PD-L1是B7家族的免疫調(diào)節(jié)分子（B7-H1），具有免疫正性刺激作用。PD-L1在乳腺癌細(xì)胞中過度表達(dá)，使其與PD-1結(jié)合，導(dǎo)致Treg活性增強(qiáng)的同時，活化的CTL失能，介導(dǎo)免疫逃逸，從而與不良預(yù)后相關(guān)【17】。體外轉(zhuǎn)染PD-L1的荷瘤小鼠，很快出現(xiàn)腹水和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，若將荷瘤小鼠PD-1基因敲除，病情明顯緩解【18】。PD-L1相關(guān)藥物對于多種惡性腫瘤有顯著的抗瘤作用，單藥治療的適應(yīng)證包括轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌等。PD-1抗體潘布珠單抗（MK-3475）和尼沃珠單抗（BMS-936558）已獲美國FDA批準(zhǔn)上市【19】。也有一些直接作用于PD-L1/PD-1靶點(diǎn)的藥物處于試驗(yàn)階段，如尼沃珠單抗（PD-1抗體）加白蛋白紫杉醇治療HER2陰性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌【20】；潘布珠單抗（MK-3475，PD-1抗體）在三陰性乳腺癌和ER陽性/HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌中的療效研究；阿維魯單抗（MSB0010718C，PD-L1抗體）在轉(zhuǎn)移性乳腺癌中的療效研究；阿特珠單抗（PD-L1抗體）＋白蛋白紫杉醇治療轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌。 3.2 CTLA-4 CTLA-4即CD152，屬于CD28家族，是T細(xì)胞表面的抑制性蛋白受體，表達(dá)于激活的T細(xì)胞表面，能夠下調(diào)T細(xì)胞活性。CTLA-4能競爭CD28與CD80/CD86結(jié)合，抑制CD28的活化信號，對T細(xì)胞發(fā)出抑制性信號，阻斷T細(xì)胞活化，抑制抗腫瘤免疫應(yīng)答【21】。CTLA-4的這種抑制作用能夠維持免疫應(yīng)答的平衡，同時也為惡性腫瘤的治療提供了一個新靶點(diǎn)。CTLA-4抗體能夠干擾CTLA-4與B7的相互作用，抑制CTLA-4通路，增強(qiáng)腫瘤特異性T細(xì)胞的活化和增殖，提高機(jī)體的抗腫瘤免疫效應(yīng)。目前CTLA-4抗體主要用于聯(lián)合治療，加強(qiáng)已有治療的作用。對HER2強(qiáng)陽性乳腺癌的治療，聯(lián)合CTLA-4抗體和HER2的單克隆抗體能顯著提升宿主抗腫瘤免疫【22】。另外，有聯(lián)合CTLA-4抗體與基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑，CTLA-4抗體與Janus激酶2抑制劑，CTLA-4抗體與多柔比星應(yīng)用于乳腺癌治療的試驗(yàn)初見成效，前景值得期待【23-25】。 3.3 Helios轉(zhuǎn)錄因子 Helios是Ikaros轉(zhuǎn)錄因子家族的一員，最初克隆自小鼠的胸腺瘤系，表達(dá)在未確定的一個T細(xì)胞亞群，隨后Helios在Foxp3+Treg表達(dá)【26】。Helios選擇性表達(dá)于胸腺起源的Foxp3+Treg，而不表達(dá)于外周誘導(dǎo)性Foxp3+Treg【12】，其能幫助開啟及關(guān)閉基因并與乳腺癌的預(yù)后差相關(guān)【27】。2015年，達(dá)納法伯癌癥研究所發(fā)現(xiàn)Treg具有高表達(dá)水平的Helios蛋白，Helios低表達(dá)水平的Treg很不穩(wěn)定，無法抑制免疫反應(yīng)，無法生成Helios的小鼠Treg會變成效應(yīng)T細(xì)胞（Teff）【27】。因此，通過靶向Helios，有望在減少Treg數(shù)量的同時將Treg轉(zhuǎn)變?yōu)門eff。 4 結(jié)語 目前，乳腺癌Treg免疫治療仍然缺乏特異性更高的靶標(biāo)。Treg發(fā)揮抑制作用的機(jī)制較多，在不同類型腫瘤中作用不同。目前尚無炎性乳腺癌、乳頭乳暈濕疹樣癌的Treg相關(guān)免疫治療研究，未來應(yīng)開發(fā)在不同乳腺癌分子分型及不同乳腺癌病理類型的患者中特異性更高的抑制性Treg的靶標(biāo)，并研究其確切的作用機(jī)制，減少因作用不確切而可能帶來的無效、低效或自身免疫性疾病風(fēng)險。 參考文獻(xiàn)
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