|
結(jié)直腸癌至今依然是西方國家最主要的公共衛(wèi)生問題，在男性和女性常見癌癥中均排在前三位。結(jié)直腸癌的5年總生存率接近65%，根據(jù)疾病的等級略有差別（Ⅰ期生存率達90%，而Ⅳ期生存率僅為15%）。隨著新篩查手段的出現(xiàn)，2015年有超過70%的新發(fā)患者實施預防性的切除手術(shù)。
盡管傳統(tǒng)的臨床病理分期仍用于結(jié)果的預測，但病理結(jié)果表現(xiàn)為同期的結(jié)直腸癌，在預后和治療應答上有顯著的異質(zhì)性。這種臨床異質(zhì)性至少有部分是與結(jié)直腸癌發(fā)病過程中的遺傳變異有關(guān)：85%的結(jié)直腸癌是由染色體改變驅(qū)動（染色體不穩(wěn)定性通路），15%是由DNA錯配修復系統(tǒng)（MMR）功能缺失驅(qū)動（微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）通路）。
MSI是遺傳性非息肉型結(jié)直腸癌（也稱林奇綜合征）的分子標記，通常與MMR基因的胚系突變相關(guān)。然而，絕大部分MSI的案例都是散發(fā)的結(jié)直腸癌，更常見的是由hMLH1的表觀遺傳失活導致。不同級別的結(jié)直腸癌表現(xiàn)出MSI的比例也是不同的：Ⅱ、Ⅲ期中有15%（更常見于Ⅱ期），Ⅳ期中有4%-5%。
該綜述總結(jié)了具有MSI的結(jié)直腸癌的臨床病理特征，MSI狀態(tài)在早期和轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中的預后和預測意義，以及對新藥研發(fā)的影響。
錯配修復系統(tǒng)對DNA復制過程中DNA序列錯配的校正至關(guān)重要。這種修復系統(tǒng)主要由四個蛋白（MLH1, MSH2, MSH6 和PMS2）構(gòu)成，它們相互配合檢測并切斷錯配，使DNA聚合酶和DNA連接酶能夠重新合成并重新連接正確的DNA鏈。
微衛(wèi)星是遍布于人類基因組中（編碼區(qū)和非編碼區(qū)）的1-6個堿基的短串聯(lián)重復序列，由于它們的重復結(jié)構(gòu)，微衛(wèi)星特別容易發(fā)生由MMR系統(tǒng)負責修復的復制錯誤。MMR任一蛋白的功能喪失都會引起MMR系統(tǒng)缺陷，進而導致微衛(wèi)星錯誤的累積，例如插入或缺失導致遺傳不穩(wěn)定性。當MSI發(fā)生在關(guān)鍵的細胞功能區(qū)或關(guān)鍵通路上基因的編碼區(qū)時，其可能具有致癌潛能。林奇綜合征患者的MSI與MMR基因的胚系突變有關(guān)（通常表現(xiàn)在MLH1或MSH2），而散發(fā)的結(jié)直腸癌患者的MSI通常與hMLH1基因啟動子甲基化導致的表觀遺傳失活有關(guān)。
林奇綜合征是最常見的遺傳性結(jié)直腸癌，是一種不完全但高外顯的常染色體顯性遺傳綜合征，由DNA錯配修復系統(tǒng)的基因（MLH1, MSH2, MSH6, PMS2）失活性胚系突變導致。林奇綜合征的特征是早發(fā)性結(jié)直腸和子宮內(nèi)膜腫瘤，具有特定的結(jié)腸外癌癥風險，包括胃腸道腫瘤（例如：胃，小腸，膽道），尿液收集系統(tǒng)（例如：腎盂，輸尿管）和女性生殖系統(tǒng)（卵巢）。近期基于人群的研究結(jié)果顯示，綜合征患者中女性終身患結(jié)直腸癌的風險為52.2%，男性患結(jié)直腸癌的風險為68.7%，其中位確診年齡為61.2歲。
Amsterdam和Bethesda標準被用于判定林奇綜合征患者的疑似人群，可進行相關(guān)的基因檢測。 現(xiàn)在，也有很多指南建議以下兩種方法來篩選林奇綜合征患者：一種通用的方法是對所有的結(jié)直腸癌患者均進行基因檢測；另一種選擇性的方法是對確診年齡小于70歲的結(jié)直腸癌患者和大于70歲，但符合Bethesda標準的結(jié)直腸癌患者進行基因檢測。后一種方法可能漏檢超過四分之一的林奇綜合征患者。 免疫組化的結(jié)果和基因檢測的結(jié)果顯示出良好的一致性。然而，仍有少量MSI不能通過免疫組化來檢測，因為錯義突變會導致產(chǎn)生功能失調(diào)的蛋白，進而產(chǎn)生抗原丟失無法識別。 第一個MSI標記物panel是由兩個單核苷酸（BAT-25, BAT-26）和三個二核苷酸（D2S123, D5S346和D17S250）組成。一項新的專家共識建議使用五個準單態(tài)性單核苷酸重復序列（BAT-25,BAT-26, NR21, NR24 and NR27）進行檢測，其特征是個體間具有恒定數(shù)量的核苷酸重復序列和相同的大小，而大多數(shù)微衛(wèi)星是多態(tài)性的。依據(jù)微衛(wèi)星不穩(wěn)定性在指標中發(fā)生的比例，結(jié)直腸癌有微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）和微衛(wèi)星低度不穩(wěn)定（MSI-L）之分。其中MSI-H表型定義為在5個標記物中至少兩個發(fā)生不穩(wěn)定現(xiàn)象（或如果用大panel，有30%的標記物顯示為不穩(wěn)定），相反，大多數(shù)散發(fā)的結(jié)直腸癌定義為微衛(wèi)星穩(wěn)態(tài)（MSS），因為它們表現(xiàn)為染色體不穩(wěn)定和缺乏MSI特征。
使用免疫組化應考慮MMR蛋白PMS2和MSH6與MLH1和MSH2相互合作的關(guān)系，它們的表達依賴于與主要配體的結(jié)合（例如，MLH1和MSH2）。因此，MSH2表達的缺失通常與MSH6表達缺失有關(guān)，這種模式高度提示是由MSH2胚系突變導致。
相同，MLH1表達的缺失與PMS2表達的缺失相關(guān)，該模式通常有MLH1胚系突變導致或MLH1基因啟動子獲得性體細胞甲基化導致。所以MSH6和PMS2胚系突變通常與MSH6和PMS2蛋白表達缺失是分離的。
從臨床觀點來看，MSI-H的結(jié)直腸癌與MSS的結(jié)直腸癌相比，確診年齡較小，高發(fā)于右結(jié)腸，通常由無蒂鋸齒狀腺瘤引起，且在疾病早期便能確診，最常見于Ⅱ期。此外，與林奇綜合征病例相反，散發(fā)的結(jié)直腸癌的特征在于確診年齡較大，且通常女性疾病的發(fā)生與吸煙相關(guān)。
組織學上一些特征是與MSI狀態(tài)相關(guān)的。細胞外粘蛋白的大量產(chǎn)生通常與MSI相關(guān)，其在不同的腫瘤區(qū)域有不同的比例。另外，通常能觀察到胞質(zhì)內(nèi)充滿粘蛋白的signet-ring細胞分化，會導致細胞核橫向錯位。MSI-H的結(jié)直腸癌顯示分化較差，且有髓狀分化模式存在，其特征是具有囊泡核和胞質(zhì)嗜酸性粒細胞增多癥。
重要的是淋巴細胞浸潤，甚至有類Crohn反應，尤其在MSI的結(jié)直腸癌中尤為顯著。MSI-H 表型腫瘤比 MSI-L 和 MSS 表型腫瘤中的腫瘤浸潤淋巴細胞都要多，而且由 MSI 產(chǎn)生的腫瘤特異性抗原肽可以誘導機體免疫應答參與抗腫瘤反應。腫瘤浸潤淋巴細胞可分為位于腫瘤細胞基底膜外的基質(zhì)浸潤淋巴細胞（SIL）和腫瘤內(nèi)細胞浸潤淋巴細胞（ITCIL）。MSI-H的結(jié)直腸癌顯示出ITCIL的嚴重浸潤，且主要是限制性細胞毒性T淋巴細胞抗原（CD8+），且林奇綜合征患者和MSI-H的散發(fā)性結(jié)直腸癌患者統(tǒng)計結(jié)果顯示無顯著差異。另外值得注意的是，新抗原由抗原遞呈細胞（APC）呈遞給CD4+淋巴細胞，其主要負責通過細胞因子的分泌來增強和維持CTL的細胞毒性。
從分子角度來看，MSI-H的狀態(tài)也可以通過兩個癌基因的不同突變狀態(tài)來辨別。BRAF和KRAS是兩個互斥的編碼絲氨酸/蘇氨酸激酶的癌基因，能激活RAS-RAF-MEK-ERK通路。BRAF V600E突變可用于排查林奇綜合征，因為該突變經(jīng)常發(fā)生在由MLH1啟動子（尤其是C端）甲基化引起的散發(fā)性MSI結(jié)直腸癌，很少在林奇綜合征相關(guān)的結(jié)直腸癌患者中檢測到（除去與PMS2胚系突變相關(guān)的病例）。而KRAS突變（12或13位密碼子）與MSI-H狀態(tài)呈負相關(guān)。
有趣的是，在近期Stadler等的研究中表明，多基因panel檢測可以根據(jù)突變情況準確的辨別缺陷型MMR（deficient-MMR, dMMR）和功能完善的MMR（proficient-MMR, pMMR），同時還能提供RAS，BRAF和其他基因的突變情況。
MSI-H與MSS的結(jié)直腸癌相比有特殊的臨床特征和更好的預后。在一些報道中表明這種優(yōu)勢與腫瘤的級別無關(guān)，然而也有報道是僅限于在Ⅱ、Ⅲ期腫瘤中，但這些數(shù)據(jù)很可能收輔助化療的影響。 一項薈萃分析收錄了32個研究，1277例MSI-H結(jié)直腸癌Ⅰ-Ⅳ期的患者，作者發(fā)現(xiàn)MSI對預后的影響與患者的腫瘤等級無關(guān)（早期和晚期患者結(jié)果一致），MSI-H的患者死亡風險降低35%（HR 0.65, 95% CI 0.59–0.71）。該項分析包括了未治療的患者以及用5-Fu化療的患者。 之后，一項來自Guastadisegni等人的薈萃分析證實了MSI和良好預后之間的相關(guān)性。該分析了收錄31個研究，共1972例MSI-H結(jié)直腸癌Ⅰ-Ⅳ期的患者，提供了總生存期（OS）的數(shù)據(jù)，在OS，疾病特異性生存率（DSS），無病生存期（DFS）上均有很好的結(jié)果表現(xiàn)。后續(xù)的臨床試驗證實，與pMMR相比，dMMR腫瘤的復發(fā)率顯著降低。
在QUASAR研究的回顧性分析中，1913例結(jié)直腸癌患者隨機分配為接受或不接受5-Fu/LV的輔助治療，結(jié)果顯示MMR的預后價值在兩組中是相似的。另一項PETACC3試驗數(shù)據(jù)支持該結(jié)論，在超過600例Ⅱ、Ⅲ期患者中，MSI的患者有更好的預后（p= 0.0077）。
此外，在521例MSI-H結(jié)直腸癌Ⅰ-Ⅲ期患者的多中心回顧性分析中，發(fā)現(xiàn)腸梗阻，T4期和血管拴塞是多變量分析中低無病生存期的獨立預測因子，從而突出了對血管拴塞的篩查在確定是否給患者提供輔助化療時的重要指導作用。
另一個有意思的點在BRAF突變的作用，其與早期疾病中MMR狀態(tài)的關(guān)系，仍然是一個具有爭議的問題。
在PETACC3試驗的后續(xù)分析中，BRAF突變狀態(tài)對OS的影響僅限于MSL-L和MSS的腫瘤中，而在190例MSI-H的腫瘤中并未顯示預后意義。這個假說在Samowitz等人的一項大型美國數(shù)據(jù)庫研究中得到證實，結(jié)果顯示在900例Ⅰ-Ⅳ期患者中，BRAF V600E突變不影響MSI腫瘤的良好預后。
關(guān)于這個方向，Lochhead等人評估了一項大型的美國數(shù)據(jù)庫，并建議MSI-H/BRAF野生型患者具有最好的預后，而BRAF突變型腫瘤的死亡率最高。這個假說在CALGB 89803輔助試驗中得到了證實：在34例MSI-H/BRAF突變型腫瘤患者中，MSI的預后作用通過BRAF突變得到平衡，導致與MSS/BRAF野生型腫瘤具有相同的存活率；換句話說，按照存活時間長短排序為：MSI-H/BRAFWT＞MSS/ BRAF WT 或 MSI-H/BRAF MT＞MSS/BRAF MT。
因此，這些數(shù)據(jù)總體上證明了在早期疾病中，BRAF突變使MSS和MSL-L的結(jié)直腸癌中有較差的預后，而MSI-H的腫瘤預后良好。在轉(zhuǎn)移性疾病中，關(guān)于MMR狀態(tài)的相關(guān)研究數(shù)據(jù)有限，主要是因為在Ⅳ期腫瘤中MSI的發(fā)生率很低，所以支持了具有MSI的結(jié)直腸癌的低轉(zhuǎn)移率假說。
在一系列復發(fā)性結(jié)直腸癌中，不論是從確診到死亡（OS1）還是從復發(fā)到死亡（OS2），MSI-H的患者OS均較低。值得注意的是，這樣的患者復發(fā)率也較低，更多的是局部和腹膜復發(fā)，不可能進行治愈性切除也不能從轉(zhuǎn)換療法中獲益，反映了轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的固有耐藥。合并分析4個轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線治療的Ⅲ期研究（CAIRO, CAIRO2, COIN, FOCUS）并證實：153例MSI-H結(jié)直腸癌患者與pMMR患者相比有更差的中位PFS和OS（PFS 6.2 vs7.6 months, HR 1.33; 95% CI 1.12–1.57,p= 0.001 and OS 13.6 vs 16.8 months, HR1.35; 95% CI 1.13–1.61,p= 0.001）。
另一項回顧性分析中，55例dMMR轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者與pMMR對照組相比，在R0/R1轉(zhuǎn)移灶術(shù)后（OS 33,8 months, 95%CI 14,5– 76,5）也沒有更好的結(jié)果（OS15.4 months, 95% CI 10.61–17.74）。而MSI-H/BRAF野生型的腫瘤與MSI-H/BRAF突變型相比，中生存期有所提高（17.3 vs 10.1months;p= 0.029）。
因此，基于上述轉(zhuǎn)移性疾病的數(shù)據(jù)，具有MSI的患者有更差的預后，BRAF突變驅(qū)動了部分的較差預后。
關(guān)于MSI在預測化療對早期結(jié)直腸癌的作用，越來越多的文獻表示dMMR的患者不能從5-Fu的化療中獲益，但仍有些數(shù)據(jù)是矛盾的，如表3。
臨床前數(shù)據(jù)顯示，dMMR的狀態(tài)與5-Fu的耐藥相關(guān)。Ribic及其同事對5個臨床試驗進行了匯總分析，對Ⅱ、Ⅲ期結(jié)腸癌患者隨機分組，分別給予5-FU加左旋咪唑或甲酰四氫葉酸，與單獨手術(shù)組進行對比，結(jié)果表明dMMR結(jié)直腸癌患者僅單獨手術(shù)有更好的生存率，而不能從5-Fu的化療中獲益。這些結(jié)果在后續(xù)的分析中也得到了證實，尤其是Ⅱ期dMMR腫瘤患者治療后的總生存期降低（HR, 2.95; 95% CI 1.02–8.54,p= 0.04）。
在QUASAR試驗中，與單獨手術(shù)組相比，5-Fu加亞葉酸的治療增加了Ⅱ期結(jié)直腸癌患者的生存率；有意思的是，dMMR腫瘤患者的復發(fā)率是pMMR腫瘤患者的一半（11% vs 26%; risk ratio [RR],0.53; 95% CI 0.40–0.70,p＜0.001），但化療療效無顯著差異。
在來自ACCENT數(shù)據(jù)庫的分析結(jié)果顯示，在Ⅱ期dMMR和 pMMR結(jié)直腸癌單獨手術(shù)治療中，其時間-間隔（TTR）和OS是有差異的（TTR, HR 0.27; 95% CI 0.10–0.75;p= 0.01; OS HR 0.27; 95% CI0.10–0.74,p= 0.01），但這種優(yōu)勢在5-Fu輔助化療中減弱（TTR, HR 0.27; 95% CI 0.10–0.75;p= 0.01; OS HR 0.27; 95% CI0.10–0.74,p= 0.01）。MSI的預后作用也僅在Ⅲ期結(jié)腸癌患者的單獨手術(shù)治療中得到證實（TTR HR 0.59; 95% CI 0.28–1.23,p= 0.16; OS HR 0.69; 95% CI0.35–1.36,p= 0.28），而與單獨手術(shù)治療相比，5-Fu單藥治療對pMMR腫瘤患者和dMMR腫瘤患者在生存率上有顯著差異（pMMR: 5年生存率= 71% vs 54%; dMMR: 5年生存率= 77% vs 59%）。
另一項來自Sinicrope團隊的分析共評估2141例Ⅱ、Ⅲ期結(jié)腸癌患者，隨機分組進行5-Fu化療：dMMR結(jié)直腸癌患者與pMMR患者相比，其復發(fā)率降低，復發(fā)時間延遲，生存率增加。且對于Ⅲ期dMMR結(jié)腸癌患者，5-Fu輔助治療與單獨手術(shù)組相比，5年復發(fā)率降低（22% vs 37%;p= 0.04）。
因此，雖然5-Fu輔助化療不能對Ⅱ期MSI-H結(jié)直腸癌患者帶來更好的預后，但是可作為Ⅲ期MSI-H結(jié)直腸癌患者的治療選擇。三項3期隨機臨床試驗確定，奧沙利鉑加氟嘧啶（5-Fu, 卡培他濱）目前已經(jīng)作為Ⅲ期結(jié)直腸癌患者的標準輔助療法。與5-Fu相反，臨床前研究表明MSI腫瘤細胞對奧沙利鉑敏感，這與迄今為止已經(jīng)發(fā)表的，關(guān)于MMR狀態(tài)與奧沙利鉑功效之間關(guān)系的結(jié)果數(shù)據(jù)有沖突。
NSABP C07試驗（5-FU加亞葉酸±奧沙利鉑）和C08（FOLFOX±貝伐珠單抗）對Ⅱ、Ⅲ期結(jié)直腸癌患者進行分析，顯示dMMR與基于復發(fā)的預后有改善作用（HR 0.48, 95% CI 0.33–0.70,p＜0.0001），而不能預測奧沙利鉑的獲益情況。
相反，在近期更新的MOSAICⅢ期臨床試驗中，推注/輸注氟尿嘧啶加亞葉酸（LV5FU2）與LV5FU2加奧沙利鉑（FOLFOX4）相比，dMMR是一個獨立的預后因子（HR 2.02; 95% CI 1.15–3.55,p= 0.014），在FOLFOX4組Ⅱ、Ⅲ期dMMR結(jié)直腸癌患者DFS和OS的HRs分別為0.48 （95% CI,0.20–1.12）和0.41（95% CI0.16–1.07），為了更細化的研究，在NO147試驗（在野生型KRAS結(jié)直腸癌Ⅲ期患者中，比較FOLFOX和FOLFOX加西妥昔單抗的一項Ⅲ期臨床試驗）的分析中，觀察到dMMR近端腫瘤有更好的DFS，而遠端和N2腫瘤無生存率獲益，表明MMR狀態(tài)的預測作用可參考腫瘤位置和淋巴結(jié)狀態(tài)。
此外在AGEO的研究中，分析了433例Ⅱ、Ⅲ期dMMR結(jié)直腸癌大數(shù)據(jù)集，這些患者均進行單獨手術(shù)治療或手術(shù)加輔助化療（氟嘧啶加或不加奧沙利鉑），與單獨手術(shù)組相比，奧沙利鉑輔助化療組DFS提高，與單獨的氟嘧啶相反，這些多變量分析的統(tǒng)計學獲益僅限于Ⅲ期腫瘤和散發(fā)性腫瘤而不是林奇綜合征病例。
綜合這些結(jié)果，雖然存在爭議但從回顧性分析中似乎得出，在dMMR結(jié)直腸癌的治療中，奧沙利鉑能克服氟尿嘧啶單藥治療的有害影響，而這些獲益僅限于某些亞組中（Ⅲ期，近端位置，N1疾病，散發(fā)性病例）。
另外Dalerba的一項近期研究表明，CDX-2缺失的Ⅱ期結(jié)直腸癌預后較差，且可能從輔助化療中獲益。同時另一個關(guān)鍵點是在局部晚期直腸癌中，MSI的狀態(tài)對基于氟吡啶酰胺的新輔助化學輻射治療的預測作用。近期，de Rosa團隊回顧性分析了62例胚系dMMR直腸癌患者，結(jié)果顯示27.6%的病理完全緩解率和顯著的階段調(diào)整生存率。dMMR直腸癌的鑒別不僅觸發(fā)了胚系檢測的必要性，同事還影響手術(shù)的切除程度，應考慮到幾個因素，例如存在同步的結(jié)腸病變，腫瘤大小，臨床等級和盆腔照射的必要性。
與早期疾病相反，很少有研究分析MMR狀態(tài)在轉(zhuǎn)移性疾病中的預測作用，因為僅有4%的Ⅳ期結(jié)直腸癌是MSI-H。在DesGuetz團隊的薈萃分析中，964例患者中91例為MSI-H腫瘤，與MSS腫瘤相比，MSI-H的患者對于化療的應答率并沒有更好。
一項Ⅰ期臨床試驗評估在難治性實體腫瘤患者中，其中一例MSI結(jié)直腸癌患者對抗PD-1抗體的治療顯示出完全持久的應答。Le等發(fā)表一項Ⅱ期研究，評估在dMMR和pMMR結(jié)直腸癌患者和一組無MMR缺陷特征的結(jié)直腸腫瘤患者中Pembrolizumab的表現(xiàn)，結(jié)果在dMMR結(jié)直腸癌組顯示出顯著的免疫相關(guān)的40%RECIST客觀反應率，90%的疾病控制率和20周時的免疫相關(guān)的PFS率為78%。相反，在pMMR結(jié)直腸癌組中無免疫相關(guān)的RECIST客觀反應率，且在20周時的免疫相關(guān)的PFS率為11%。值得注意的是，所有6例散發(fā)性dMMR結(jié)直腸癌患者有客觀反映，而11例（27%）林奇綜合征相關(guān)的結(jié)直腸癌患者只有3例有客觀反映。一種解釋可能是，與散發(fā)性結(jié)直腸癌相比，胚系dMMR結(jié)直腸癌有較少數(shù)量的移碼突變，但這種差異也可能是由于這兩種類型的結(jié)直腸癌有不同的發(fā)病機理。
為了更好的闡明這種療法的作用，一項Ⅱ期（KEYNOTE-164）和一項Ⅲ期（KEYNOTE-177）臨床試驗評估了Pembrolizumab在MSI或MMR缺陷的患者中的療效，目前試驗正在進行中。另一項臨床試驗（CHECKMATE-142）測試Nivolumab（抗PD-1）單一療法和Nivolumab加Ipilimumab（抗CTLA-4抗體）在MSI結(jié)直腸癌中的差異，目前試驗也正在進行中。
盡管林奇綜合征是最常見的遺傳性結(jié)直腸癌，但我們對它的認識和確診仍存在很多不足。在這樣的情況下，廣泛可用和易于操作的檢測方法是至關(guān)重要的，這能更好的評估需要進行胚系檢測的患者人群，并且為患者及其親屬提供適當?shù)呐R床管理。
關(guān)于早期結(jié)直腸癌，MSI是一個明確的預后因子，尤其是Ⅱ期和對5-Fu耐藥的預測指標，雖然關(guān)于這個話題的文獻數(shù)據(jù)是有沖突的。同時在患者的臨床決策上仍然存在灰色區(qū)域，仍舊有改進的空間，例如對于“高風險”MSI-H的Ⅱ期結(jié)直腸癌患者。 與Ⅱ期結(jié)直腸癌不同，Ⅲ期患者MSI的狀態(tài)不太可能影響治療的選擇（FOLFOX or XELOX）。然而一個現(xiàn)實的問題是：選用5-Fu或者卡培他濱進行單藥治療的Ⅲ期患者難道不是奧沙利鉑潛在獲益者？
在轉(zhuǎn)移性疾病中，MSI-H腫瘤的主動免疫微環(huán)境使得這些患者成為免疫靶向治療（例如Nivolumab或Pembrolizumab）的臨床試驗候選者，而MSI-H的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者僅僅是極少數(shù)的。 總之，MSI的結(jié)直腸癌混合了散發(fā)性和遺傳性不同的類型，根據(jù)其他特征（例如BRAF突變狀態(tài)）可能具有不同的表現(xiàn)。由于MSI的低發(fā)生率，在疾病的不同階段均可發(fā)生，隨著時間的不同有不同的標準治療，所以其研究是困難的。在未來需要發(fā)展全球合作，以獲得足夠數(shù)量的患者，用以闡明更多未知的問題。
參考文獻 1. Gelsomino F et al. The evolving roleof microsatellite instability in colorectal cancer: A review. Cancer Treat Rev.2016;51:19-26. |
|
|
來自： 陳昌江 > 《遺傳性結(jié)直腸癌》
