ATS/ESICM/SCCM臨床實(shí)踐指南：成人ARDS患者機(jī)械通氣

背景：本文為基于循證的成人ARDS患者機(jī)械通氣應(yīng)用臨床實(shí)踐指南。

方法：一個(gè)多學(xué)科委員會(huì)對(duì)相關(guān)研究進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析并應(yīng)用GRADE方法對(duì)臨床推薦意見(jiàn)進(jìn)行了評(píng)價(jià)。

結(jié)果：對(duì)所有的ARDS患者均強(qiáng)烈推薦應(yīng)用較低的潮氣量（4–8 ml/kg估測(cè)體重）和較低的吸氣壓力（平臺(tái)壓＜30 cmH2O）（效應(yīng)評(píng)估置信度：中）。對(duì)嚴(yán)重ARDS患者，強(qiáng)烈推薦俯臥位通氣大于12h/d（效應(yīng)評(píng)估置信度：中）。對(duì)中到重度ARDS患者，強(qiáng)烈反對(duì)常規(guī)應(yīng)用高頻振蕩通氣（效應(yīng)評(píng)估置信度：高），有條件地推薦更高的呼氣末正壓（效應(yīng)評(píng)估置信度：中）和肺復(fù)張（效應(yīng)評(píng)估置信度：低）。需要更多的證據(jù)用來(lái)制定支持或反對(duì)ECMO（extracorporeal membrane oxygenation）應(yīng)用于重度ARDS患者的決定性推薦意見(jiàn)。

結(jié)論：委員會(huì)制定并提供了成人ARDS患者選擇機(jī)械通氣治療方案的推薦理由。臨床醫(yī)師應(yīng)對(duì)ARDS患者做出個(gè)體化的選擇，尤其是本指南中有條件推薦的意見(jiàn)。

綜述

本指南的目的在于對(duì)成人ARDS患者的機(jī)械通氣策略及與其相關(guān)的共同干預(yù)措施的證據(jù)進(jìn)行分析并基于這些機(jī)械通氣策略和干預(yù)措施提供治療推薦意見(jiàn)。對(duì)每一條推薦意見(jiàn)而言，重要的是在將這些推薦意見(jiàn)應(yīng)用于實(shí)際臨床場(chǎng)景或決策制定過(guò)程中時(shí)應(yīng)綜合考慮證據(jù)的質(zhì)量評(píng)估結(jié)果和患者的價(jià)值觀及偏好。沒(méi)有指南或推薦意見(jiàn)能夠涵蓋所有的外在因素和個(gè)別患者的特殊臨床特征，因此，醫(yī)師、患者、政策制定者和其他利益相關(guān)者不應(yīng)將這些推薦意見(jiàn)視為強(qiáng)制性的。最終，盡管有非常好的理由去將這些治療方案推廣至其他導(dǎo)致急性缺氧性呼吸衰竭的疾病或所有的機(jī)械通氣患者，我們僅對(duì)ARDS患者的數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析并因此僅推薦將這些治療方案應(yīng)用于此類患者。推薦意見(jiàn)的摘要見(jiàn)下文：

1.以下ARDS的治療措施為強(qiáng)推薦

A 小潮氣量（4-8ml/kg估測(cè)體重）和低吸氣壓（平臺(tái)壓＜30cmH2O）（效應(yīng)評(píng)估置信度：中）

B 重度ARDS患者超過(guò)12h/d的俯臥位通氣（效應(yīng)評(píng)估置信度：中）

2.強(qiáng)烈反對(duì)以下ARDS治療措施

A 在中/重度ARDS患者中常規(guī)應(yīng)用高頻振蕩通氣（效應(yīng)評(píng)估置信度：高）

3.以下ARDS治療措施為有條件推薦。

A 高PEEP應(yīng)用于中/重度ARDS患者（效應(yīng)評(píng)估置信度：中）

B 肺復(fù)張應(yīng)用于中/重度ARDS患者（效應(yīng)評(píng)估置信度：低）

4.推薦或反對(duì)ECMO在重度ARDS患者中應(yīng)用的推薦意見(jiàn)需要額外的證據(jù)

有關(guān)機(jī)械通氣的部分模式（例如，氣道壓力釋放通氣）和輔助性藥物干預(yù)（例如，神經(jīng)肌肉阻滯）的問(wèn)題，因資源限制在本文中未能涉及。對(duì)這些問(wèn)題的闡釋將延后在指南未來(lái)的版本中進(jìn)行。

前言

ARDS是以炎癥性肺水腫導(dǎo)致嚴(yán)重低氧血癥為特點(diǎn)，危及生命的呼吸衰竭形式。

ARDS的嚴(yán)重程度按照缺氧的程度（PaO2/FiO2）ARDS可分為輕度（PaO2/FiO2，201-300），中度（PaO2/FiO2，101-200）和重度（PaO2/FiO2≤100）。ARDS是一個(gè)常見(jiàn)的，發(fā)病率高，致死率高的疾病，并已成為一個(gè)重要的公眾健康問(wèn)題。盡管對(duì)其的研究已經(jīng)經(jīng)歷了數(shù)十年的時(shí)間，目前直接針對(duì)其基礎(chǔ)病理過(guò)程的治療手段仍然有限，而應(yīng)用機(jī)械通氣的支持性治療仍然是此類患者治療的基礎(chǔ)。隨著人們對(duì)機(jī)械通氣自身可導(dǎo)致和加重肺損傷的理解，研究已經(jīng)開(kāi)始關(guān)注到以減輕這種被稱為機(jī)械通氣相關(guān)肺損傷（VILI）為目標(biāo)的通氣策略和輔助措施上。重要的是，ARDS顯示出臨床醫(yī)師對(duì)其認(rèn)識(shí)不足和循證干預(yù)措施應(yīng)用不夠的現(xiàn)狀。因而存在通過(guò)提高對(duì)循證為基礎(chǔ)的治療措施的應(yīng)用與實(shí)施來(lái)改善ARDS患者的預(yù)后。

方法

委員會(huì)組成

我們?cè)诓煌瑢W(xué)科和專業(yè)領(lǐng)域，組織了一個(gè)包括臨床流行病學(xué)家、臨床實(shí)驗(yàn)學(xué)者、生理學(xué)家和方法學(xué)者，甚至包括ARDS幸存者（E.R.)在內(nèi)的跨學(xué)科的委員會(huì)。委員會(huì)成員首先在基于興趣和專業(yè)的基礎(chǔ)上被分配到三個(gè)均由高級(jí)成員擔(dān)任主席的推薦意見(jiàn)小組中的一個(gè)。額外的方法學(xué)委員會(huì)包括一個(gè)主席和兩個(gè)系統(tǒng)評(píng)價(jià)和指南方法學(xué)方面的專家例如一個(gè)醫(yī)學(xué)圖書(shū)館員（E.U）。每個(gè)小組包括至少一位負(fù)責(zé)監(jiān)督的高級(jí)研究者和負(fù)責(zé)幫助制定指南的初級(jí)研究者。初級(jí)研究者在此過(guò)程中也可以從該領(lǐng)域的專家那里獲得臨床、研究和方法學(xué)經(jīng)驗(yàn)。委員會(huì)由E.F和L.J.B擔(dān)任共同主席。委員會(huì)成員來(lái)自美國(guó)胸科學(xué)會(huì)（ATS）、歐洲危重癥監(jiān)護(hù)學(xué)會(huì)（ESICCM）和重癥監(jiān)護(hù)學(xué)會(huì)（SCCM） 。

保密協(xié)議和利益沖突管理

委員會(huì)成員簽訂了利益沖突聲明。共同主席（E.F.）會(huì)在每次面對(duì)面和電話會(huì)議開(kāi)始時(shí)征求對(duì)新的或升級(jí)的利益沖突的意見(jiàn)。ATS、歐洲重癥監(jiān)護(hù)協(xié)會(huì)和重癥監(jiān)護(hù)協(xié)會(huì)或?yàn)檫@些專業(yè)團(tuán)體提供基金的任何社會(huì)團(tuán)體的觀點(diǎn)和利益沒(méi)有影響對(duì)文獻(xiàn)的討論和推薦意見(jiàn)的制定。

會(huì)議

委員會(huì)在2013年ATS于賓夕法尼亞費(fèi)城舉辦的國(guó)際會(huì)議中舉行了面對(duì)面的會(huì)議，對(duì)本指南的范圍和目的進(jìn)行了討論并確認(rèn)了需要進(jìn)行闡釋的特定臨床問(wèn)題。一位ATS的方法學(xué)專家（J.B.）為委員會(huì)進(jìn)行了指南制定的GRADE方法的綜述。在2014年于比利時(shí)布魯塞爾舉辦的國(guó)際重癥和急診醫(yī)學(xué)專題討論會(huì)上，委員會(huì)對(duì)初步結(jié)果進(jìn)行了研究。最終，在2014年于加利福尼亞圣迭戈舉辦的ATS國(guó)際會(huì)議上，委員會(huì)回顧了從證據(jù)總結(jié)中得到的發(fā)現(xiàn)并起草了最初的推薦意見(jiàn)。電話會(huì)議和郵件通信用于進(jìn)行需要加入其他委員會(huì)成員的包括新的文獻(xiàn)的檢索和證據(jù)合成、推薦意見(jiàn)的定稿和對(duì)同行評(píng)議的回復(fù)等在內(nèi)的特殊問(wèn)題的討論。

臨床問(wèn)題的組成

委員會(huì)在與成人ARDS患者機(jī)械通氣管理相關(guān)的六個(gè)特定問(wèn)題上達(dá)成一致。委員會(huì)確認(rèn)了每個(gè)問(wèn)題有意義結(jié)局指標(biāo)的優(yōu)先度并其相對(duì)重要程度（從一個(gè)ARDS患者的角度），從“不重要”到“至關(guān)重要”按照GRADE框架進(jìn)行了分級(jí)，一個(gè)至關(guān)重要的結(jié)局指標(biāo)的例子是死亡率。對(duì)結(jié)局指標(biāo)的分級(jí)按照取決于與患者的相關(guān)性和幫助尋找決策制定過(guò)程中的潛在不一致的相對(duì)重要性來(lái)進(jìn)行。

文獻(xiàn)檢索

一位醫(yī)學(xué)圖書(shū)館員（E.U.）幫助制定了指南中每個(gè)問(wèn)題的檢索策略，并利用受控詞匯表和正文檢索來(lái)更新已有的系統(tǒng)評(píng)價(jià).我們應(yīng)用AMSTAR檢查表（一個(gè)評(píng)估系統(tǒng)評(píng)價(jià)的工具）對(duì)現(xiàn)有的系統(tǒng)評(píng)價(jià)進(jìn)行了評(píng)估. 我們對(duì)MEDLINE、EMBASE、Cochran對(duì)照試驗(yàn)注冊(cè)中心、效果評(píng)價(jià)摘要數(shù)據(jù)庫(kù)(OvidSP)、CINAHL (EBSCOHost)和SCI（湯森路透）從最后一個(gè)系統(tǒng)評(píng)價(jià)的日期開(kāi)始到2016年8月間的所有數(shù)據(jù)進(jìn)行了無(wú)語(yǔ)言限定的系統(tǒng)檢索。委員會(huì)成員也被要求標(biāo)出所有未經(jīng)此次檢索的研究。

證據(jù)評(píng)價(jià)和臨床推薦意見(jiàn)制定

兩位獨(dú)立的研究者（A.J.W.，E.C.G.，C.L.H.,，L.M.和L.D.S.）通過(guò)對(duì)文獻(xiàn)題目和摘要的閱讀來(lái)確認(rèn)是否隨機(jī)對(duì)照研究或系統(tǒng)評(píng)價(jià)。他們也對(duì)可能相關(guān)的文章進(jìn)行全文閱讀。通過(guò)討論解決意見(jiàn)分歧。應(yīng)用特定的，經(jīng)預(yù)測(cè)試的數(shù)據(jù)提取表格進(jìn)行數(shù)據(jù)的重復(fù)提取。我們應(yīng)用Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具對(duì)隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏、個(gè)體及結(jié)局評(píng)估的盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性和發(fā)表偏倚進(jìn)行評(píng)估。

每個(gè)問(wèn)題的證據(jù)總結(jié)工作由工作組（E.F.,A.J.W., E.C.G., C.L.H., L.M., L.D.S., M.O.M.,N.K.J.A., H.W., and E.U.）按照GRADE方法[18]，應(yīng)用在線GRADEpro指南開(kāi)發(fā)軟件(www.guidelinedevelopment.org)進(jìn)行。所有委員會(huì)成員對(duì)證據(jù)總結(jié)進(jìn)行評(píng)估，并在需要的時(shí)候做出修正。

工作組將隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)的結(jié)果按照病人、干預(yù)措施和結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行了總結(jié)。部分隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)中，多種機(jī)械通氣干預(yù)措施應(yīng)用在了實(shí)驗(yàn)組中[例如，小潮氣量機(jī)械通氣（LTV），高呼氣末正壓(PEEP)，肺復(fù)張(RMs)]。我們將明確這些定義為對(duì)每個(gè)沒(méi)有重要共同干預(yù)措施的RCT的PICO（患者、干預(yù)措施、對(duì)照和結(jié)局）問(wèn)題的初步分析。所有的Meta分析均使用Revman5.3(Cochrane 協(xié)作網(wǎng),牛津, 英國(guó))采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行。二元結(jié)果以相對(duì)危險(xiǎn)度表示，連續(xù)變量使用加權(quán)均數(shù)差（WMD）表示，二者均計(jì)算95%可信區(qū)間（CIs）。所有滿足一個(gè)重要納入標(biāo)準(zhǔn)的研究均被納入。本文中的統(tǒng)合分析結(jié)果可能因研究選擇標(biāo)準(zhǔn)上的不同而與其他已有的Meta分析結(jié)果不一致。結(jié)局指標(biāo)的效應(yīng)評(píng)估置信度應(yīng)用GRADE方法進(jìn)行評(píng)估。隨機(jī)試驗(yàn)被認(rèn)為是高質(zhì)量的證據(jù)，并可因偏倚風(fēng)險(xiǎn)、一致性、直接性、準(zhǔn)確度和發(fā)表偏倚的存在而被降級(jí)。證據(jù)質(zhì)量可因效應(yīng)量的大小和量-效關(guān)系而升級(jí)。效應(yīng)評(píng)估置信度被分為高、中、低或極低。

委員會(huì)在每個(gè)推薦意見(jiàn)的GRADE證據(jù)概要表的基礎(chǔ)上制定推薦。利用GRADE決策框架，在證據(jù)質(zhì)量、干預(yù)措施可取和不可取結(jié)果的平衡、患者價(jià)值觀和偏愛(ài)估測(cè)、利益相關(guān)者的接受程度和臨床應(yīng)用的基礎(chǔ)上對(duì)推薦意見(jiàn)進(jìn)行討論和評(píng)估。所有的推薦意見(jiàn)及意見(jiàn)強(qiáng)度均需取得一致。

委員會(huì)在綜合GRADE證據(jù)級(jí)別和額外的證據(jù)，包括文獻(xiàn)的研究水平和個(gè)體患者數(shù)據(jù)meta分析以及相關(guān)生理學(xué)研究的基礎(chǔ)上制定出推薦強(qiáng)度。最終，指南委員會(huì)必須對(duì)這些因素進(jìn)行綜合評(píng)估以做出強(qiáng)烈、有條件推薦或反對(duì)此項(xiàng)干預(yù)措施。委員會(huì)在最終詞語(yǔ)應(yīng)用和推薦意見(jiàn)的進(jìn)一步延伸（例如，對(duì)亞組的考慮、判斷、及實(shí)施的思考）上達(dá)成一致。推薦意見(jiàn)的“強(qiáng)烈”或“有條件”與GRADE方法一致。我們將GRADE中的措辭“我們推薦”表達(dá)為強(qiáng)烈推薦，“我們建議”表達(dá)為“有條件推薦”。相似強(qiáng)度的推薦不能被敘述為等價(jià)推薦，相反的，每個(gè)推薦意見(jiàn)的等級(jí)是前述多種因素的綜合考量結(jié)果。作為一個(gè)結(jié)果，可能有多種原因，兩個(gè)推薦意見(jiàn)被定義為同樣的強(qiáng)度（例如，一個(gè)推薦意見(jiàn)被定義為有條件是因其基于極低的效應(yīng)評(píng)估置信度，而另外一個(gè)被定義為有條件是因?yàn)槠洳磺宄欠駥?duì)所有患者的獲益均超過(guò)風(fēng)險(xiǎn)）。

指南起草

寫(xiě)作委員會(huì)(E.F., L.D.S., E.C.G.,C.L.H., L.M., N.K.J.A., 和A.J.W.)起草了為之后整個(gè)委員會(huì)進(jìn)行電子審閱的指南草案。整個(gè)委員會(huì)有機(jī)會(huì)對(duì)事實(shí)或表達(dá)錯(cuò)誤進(jìn)行修正。最終批準(zhǔn)的版本提交給各個(gè)聯(lián)署專業(yè)協(xié)會(huì)進(jìn)行審核。

具體治療問(wèn)題的推薦意見(jiàn)

問(wèn)題1 ARDS患者是否應(yīng)接受小潮氣量（LTVs）和低吸氣壓力機(jī)械通氣？

背景

機(jī)械通氣支持仍是ARDS治療的基石。但機(jī)械通氣本身可導(dǎo)致和增加ARDS患者的肺損傷并帶來(lái)其他肺外器官衰竭及死亡率的增加。這個(gè)觀點(diǎn)引導(dǎo)了目的在于減少呼吸機(jī)相關(guān)性肺損傷的機(jī)械通氣策略的制定和評(píng)估。

證據(jù)總結(jié)

共納入了1629例患者的9個(gè)RCT對(duì)小潮氣量（4–8 ml/kg，估測(cè)體重(PBW)：男性=50+0.91[身高(cm)-152.4）]kg,女性=45.5+0.91[（身高(cm)-152.4）kg]和吸氣壓力（平臺(tái)壓＜30 cmH2O，定義為吸氣暫停0.5秒后獲得的壓力）與傳統(tǒng)策略（潮氣量10-15ml/kg估測(cè)體重）進(jìn)行了對(duì)比。與傳統(tǒng)策略相比，小潮氣量組的平均潮氣量為6.8±1.2ml/kg PBW，傳統(tǒng)策略組為11.4±1.1ml/kg PBW。我們進(jìn)行的初步分析排除了那些聯(lián)合了其他高PEEP策略的RCT，但將這些研究包含在了分層敏感度分析中。傳統(tǒng)策略組與小潮氣量組患者在死亡率方面沒(méi)有顯著差異（7項(xiàng)研究，1481例患者；RR 0.87；95%CI，0.70-1.08；中度可信）。同時(shí)，兩組患者在氣壓傷（3項(xiàng)研究，1029例患者；RR 0.96；95%CI， 0.67-1.37；低可信度）和非機(jī)械通氣時(shí)間（2項(xiàng)研究，977例患者；3%更長(zhǎng)的非機(jī)械通氣時(shí)間；95%CI， -5.88-5.95；低可信度）方面也沒(méi)有顯著差異。Meta回歸顯示更大的潮氣量梯度（或者說(shuō)，小潮氣量組與對(duì)照組之間的潮氣量差異）與LTV相關(guān)的相對(duì)死亡風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)(P=0.002)。較大潮氣量梯度的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示LTV相對(duì)死亡風(fēng)險(xiǎn)較低。對(duì)納入了程序化LTV/高PEEP共同干預(yù)的研究進(jìn)行的敏感性分析顯示同LTV相關(guān)的死亡率顯著降低（9項(xiàng)研究，1629例患者；RR， 0.80；95%CI， 0.66-0.98）。同未采用高PEEP共同干預(yù)的研究相比，LTV/高PEEP同更大的死亡率改善相關(guān)（RR 0.58；95% CI, 0.41–0.82; P = 0.05）。

推薦：我們推薦成人ARDS患者接受限制潮氣量（4–8 ml/kg PBW)和吸氣壓力（平臺(tái)壓＜30 cmH2O）的機(jī)械通氣策略。（強(qiáng)推薦，效應(yīng)評(píng)估置信度：中）。

論證和實(shí)施過(guò)程注意事項(xiàng)

雖然我們的初步分析表明小潮氣量和傳統(tǒng)潮氣量在死亡率方面沒(méi)有顯著差異， CI界限與最大似然效應(yīng)一致表明LTV可能降低30%的相對(duì)死亡風(fēng)險(xiǎn)。而且包含了Meta回歸和納入了所有實(shí)驗(yàn)（9項(xiàng)研究，1629例患者）的敏感性分析的后續(xù)研究支持小潮氣量通氣的重要臨床益處。在每個(gè)RCT實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組間，潮氣量梯度的Meta回歸與死亡率間相比確認(rèn)了LTV間的量-效關(guān)系。初始潮氣量應(yīng)設(shè)置為6ml/kg PBW，而后若患者出現(xiàn)雙觸發(fā)或吸氣壓力降低到低于PEEP，可將潮氣量增加至8 ml/kg PBW 。此對(duì)LTVs的強(qiáng)推薦來(lái)自高價(jià)值結(jié)局（例如，死亡率）的中等效應(yīng)可信度，并由我們進(jìn)行的二次分析進(jìn)行了補(bǔ)充，和對(duì)不良結(jié)局不嚴(yán)重且對(duì)其避免價(jià)值不大的中等可信度。

未來(lái)研究的機(jī)會(huì)

ARDS患者自主呼吸的潛在獲益和不良后果的平衡點(diǎn)仍然未知。有觀點(diǎn)認(rèn)為，益處包括氧合的改善、通氣的更加均一，對(duì)鎮(zhèn)靜需求和呼吸機(jī)誘導(dǎo)的膈肌功能障礙的減少。

然而，并不是總能得到對(duì)自主呼吸的ARDS患者潮氣量和吸氣壓力的準(zhǔn)確控制，并且，一些研究表明對(duì)嚴(yán)重ARDS患者，早期打掉自主呼吸可以降低VILI的發(fā)生和死亡的風(fēng)險(xiǎn)。這是ARDS治療中的普遍而具有挑戰(zhàn)性的問(wèn)題。為解決這個(gè)問(wèn)題，需要在ARDS患者中進(jìn)行部分輔助通氣下自主呼吸與嚴(yán)格控制通氣對(duì)比的RCT。

另外需要通過(guò)RCT來(lái)確認(rèn)將潮氣量進(jìn)一步降低（例如，目標(biāo)潮氣量低于6ml/kg PBW，或限制至低于 4 ml/kg PBW）或吸氣平臺(tái)壓降的更低是否同患者預(yù)后改善相關(guān)。

最后，最近的一個(gè)基于來(lái)自多個(gè)RCT的患者個(gè)體數(shù)據(jù)的觀察性研究表明驅(qū)動(dòng)壓（△P=平臺(tái)壓-PEEP）是一個(gè)較潮氣量或平臺(tái)壓更好的評(píng)價(jià)ARDS患者預(yù)后的指標(biāo)。更多的研究需要評(píng)估以降低驅(qū)動(dòng)壓為導(dǎo)向的通氣策略是否優(yōu)于以潮氣量或平臺(tái)壓導(dǎo)向的通氣策略。 

問(wèn)題2 ARDS患者是否應(yīng)接受俯臥位通氣？

背景

俯臥位機(jī)械通氣已經(jīng)被認(rèn)為可以作為一個(gè)改善ARDS患者氧合和肺復(fù)張的策略。俯臥位為ARDS患者機(jī)械通氣帶來(lái)益處的機(jī)制包括改善通氣-血流比例，增加呼氣末肺容積，通過(guò)肺復(fù)張和改變胸壁彈性使潮氣量更均勻的分布，從而降低VILI的發(fā)生。

早期的實(shí)驗(yàn)表明俯臥位可改善氧合。但這種氧合的改善并不能帶來(lái)死亡率的降低。然而，對(duì)嚴(yán)重肺損傷（例如更嚴(yán)重的缺氧）患者進(jìn)行的亞組事后分析表明俯臥位可為此類患者帶來(lái)益處。

證據(jù)總結(jié)

目前已有包括2129例患者的8項(xiàng)RCT 對(duì)俯臥位進(jìn)行了評(píng)估。俯臥位與仰臥位在患者死亡率方面沒(méi)有顯著差異（8項(xiàng)研究，2129例患者；RR， 0.84；95%CI, 0.68–1.04；中等可信）。然而，在預(yù)設(shè)亞組分析（基于俯臥位時(shí)間、ARDS嚴(yán)重程度、是否伴L(zhǎng)TV通氣）中，在俯臥位通氣時(shí)間大于12h/d（5項(xiàng)研究,1002例患者，RR，0.74; 95% CI, 0.56–0.99；高可信度）和中或重度ARDS患者（5項(xiàng)研究，1006例患者，RR, 0.74; 95% CI, 0.54–0.99;中可信度）中俯臥位通氣降低了死亡率（P=0.05，所有分析各組間）。而且，委員會(huì)對(duì)4個(gè)較早的RCT在患者水平進(jìn)行了meta分析，結(jié)果顯示重度ARDS患者的基線死亡率更低。這個(gè)結(jié)果在隨后的PROSEVA（嚴(yán)重俯臥位ARDS患者）研究（俯臥位組平均±基線氧合指數(shù)100±30）中得到確認(rèn)。俯臥位組患者氣管導(dǎo)管堵塞（3項(xiàng)研究，1594例患者； RR, 1.76; 95% CI,1.24–2.50;中度可信）和壓瘡（3項(xiàng)研究，1109例患者；RR， 1.22； CI, 1.06–1.41;高可信度）發(fā)生率更高。兩組之間氣壓傷的發(fā)生率無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（4項(xiàng)研究，988例患者；RR，0.77；95%CI，0.48-1.24；中可信度）。

推薦意見(jiàn)

我們推薦成人重度ARDS患者接受大于12 h/d的俯臥位通氣（強(qiáng)推薦，效應(yīng)評(píng)估置信度：中-高）

論證和實(shí)施過(guò)程注意事項(xiàng)

這個(gè)強(qiáng)推薦來(lái)自對(duì)我們預(yù)先設(shè)定的亞組分析所產(chǎn)生的對(duì)高價(jià)值結(jié)局指標(biāo)（例如，死亡率）產(chǎn)生中等重要影響的中高可信度以及原有患者水平的meta分析和對(duì)不良結(jié)果均不嚴(yán)重（例如，氣管導(dǎo)管堵塞和壓瘡）的中高度可信度。盡管避免這些不良結(jié)果很有價(jià)值，但期望結(jié)果與這些不良結(jié)果平衡的結(jié)果傾向于應(yīng)用這些干預(yù)措施。然而，并非所有的委員會(huì)成員都同意對(duì)嚴(yán)重ARDS患者俯臥位通氣應(yīng)用的“強(qiáng)”（而不是條件推薦）”推薦。兩位持不同意見(jiàn)的委員指出推薦意見(jiàn)是基于一個(gè)單獨(dú)臨床試驗(yàn)占據(jù)了很大權(quán)重的亞組分析所制定的，且潛在風(fēng)險(xiǎn)不但包括氣管導(dǎo)管堵塞和壓瘡，而且包括同俯臥位狀態(tài)下加深鎮(zhèn)靜和運(yùn)動(dòng)受限相關(guān)的并發(fā)癥。最終，基于PROSEVA 研究的納入標(biāo)準(zhǔn)，因?qū)Υ藖喗M患者期望結(jié)果與不良結(jié)果相平衡的低可信度，委員會(huì)未就條件推薦中度ARDS（氧合指數(shù)101-150）患者應(yīng)用俯臥位通氣達(dá)成一致。

未來(lái)的研究機(jī)會(huì)

最近的證明俯臥位通氣為ARDS患者帶來(lái)改善死亡率的益處的RCT均在醫(yī)生對(duì)俯臥位通氣非常熟練的專業(yè)中心進(jìn)行。因此，制定實(shí)施策略將PROSEVA試驗(yàn)的結(jié)果推廣應(yīng)用至所有的收治重度ARDS患者的中心就非常重要。高PEEP是否可增強(qiáng)俯臥位通氣的肺保護(hù)效應(yīng)仍屬未知。目前俯臥位試驗(yàn)采用中等水平的PEEP。以后的研究需要對(duì)俯臥位通氣期間高PEEP的益處進(jìn)行評(píng)估。

問(wèn)題3 ARDS患者是否應(yīng)接受高頻振蕩通氣（HFOV）？

背景

高頻振蕩通氣（HFOV）應(yīng)用新的肺泡通氣機(jī)制從而允許在更高的平均氣道壓下遞送很小的潮氣量。在復(fù)張塌陷肺泡的同時(shí)，最小化周期性的應(yīng)力和應(yīng)變，HFOV提供了一個(gè)在理論上很有吸引力的肺保護(hù)模式。HFOV需要醫(yī)師對(duì)專業(yè)知識(shí)的理解，患者必須深度鎮(zhèn)靜以避免周期性的吸氣努力。HFOV對(duì)ARDS患者的整體影響是存在爭(zhēng)議的。

證據(jù)總結(jié)

納入了1715例患者的6個(gè)RCT對(duì)HFOV的效果進(jìn)行了評(píng)估。我們的初步分析排除了聯(lián)合其他干預(yù)措施（例如高PEEP）或?qū)φ战M未應(yīng)用LTV的研究。我們進(jìn)行的初步分析結(jié)果顯示HFOV組與對(duì)照組在死亡率方面沒(méi)有差異（3項(xiàng)研究，1371例患者，RR 1.14; 95% CI, 0.88–1.48，高置信度）。而將所有6個(gè)研究均納入分析時(shí)，兩組患者的死亡率仍沒(méi)有差異（ 6項(xiàng)研究，1705例患者；RR，0.94；95%CI，0.71-1.24，低置信度]。但是，從推薦的角度出發(fā)，我們仔細(xì)考慮了在對(duì)照組應(yīng)用LTV和高PEEP的RCT，報(bào)告中指出應(yīng)用HFOV顯著增加了死亡率(RR, 1.41;95% CI,1.12–1.79)，在另一個(gè)應(yīng)用性RCT研究則顯示HFOV并不能帶來(lái)益處（調(diào)整后OR 1.03；95% CI, 0.75–1.40)。兩組患者在24小時(shí)后的氧合無(wú)顯著差異(5項(xiàng)研究, 1583例患者;差異大于10mmHg ; 95% CI, -16到 27mmHg; 中等置信度)。24h二氧化碳分壓（5項(xiàng)研究，1591例患者，差異大于1mmHg；95% CI,-3 到 5mmHg；中等置信度）或氣壓傷（2項(xiàng)研究，673例患者RR, 1.15; 95% CI, 0.61–2.17，中等置信度）均未存在差異。

推薦意見(jiàn)

我們推薦HFOV不應(yīng)常規(guī)應(yīng)用于中或重度ARDS患者（強(qiáng)推薦、效應(yīng)評(píng)估置信度：中-高）

論證和實(shí)施過(guò)程注意事項(xiàng)

 這個(gè)推薦意見(jiàn)主要是基于最近的兩個(gè)大型、多中心RCT—一個(gè)報(bào)告HFOV會(huì)帶來(lái)明顯的不良后果，另一個(gè)則報(bào)告無(wú)益處。結(jié)合我們的研究水平的meta分析結(jié)果，此強(qiáng)推薦源于對(duì)高價(jià)值結(jié)局指標(biāo)（例如，死亡率）影響程度的中-高置信度和對(duì)顯著不良結(jié)局并且避免此類不良結(jié)局具有較高價(jià)值的中-高置信度。

未來(lái)的研究機(jī)會(huì)

基于近來(lái)有關(guān)HFOV在ARDS患者中應(yīng)用的RCT結(jié)果顯示HFOV的應(yīng)用無(wú)益且有潛在不良后果，將來(lái)與HFOV應(yīng)用相關(guān)的研究需要進(jìn)行重大轉(zhuǎn)變。應(yīng)用低平均氣道壓來(lái)避免過(guò)度膨脹和對(duì)血流動(dòng)力學(xué)帶來(lái)危害的治療方案，也許應(yīng)根據(jù)患者個(gè)體呼吸力學(xué)狀態(tài)（例如，以跨肺壓作為指導(dǎo)）進(jìn)行滴定,或瞄準(zhǔn)不同的頻率,或許可以帶來(lái)不同的結(jié)果。最后，HFOV作為伴頑固低氧血癥的重度ARDS患者的挽救療法的作用仍需進(jìn)行研究。近期關(guān)于HFOV的RCT進(jìn)行的個(gè)體病人數(shù)據(jù)meta分析也許可以為這個(gè)內(nèi)容提供更多的數(shù)據(jù)。

問(wèn)題4 與低PEEP相比，ARDS患者是否接受更高PEEP？

背景

盡管高PEEP可以改善部分ARDS患者的肺復(fù)張、降低肺的應(yīng)力與應(yīng)變并避免剪切傷，潛在的風(fēng)險(xiǎn)包括由吸氣末肺泡的過(guò)度膨脹所致的損傷，肺內(nèi)分流的增加，增加死腔以及可導(dǎo)致肺心病的肺血管阻力增加。

證據(jù)總結(jié)

包含2728例患者的8項(xiàng)RCT對(duì)高與低PEEP策略進(jìn)行了評(píng)估。兩組第一天的PEEP平均值±標(biāo)準(zhǔn)差分別為15.1±3.6與9.1±2.7 cmH2O。我們進(jìn)行的初步分析排除了兩個(gè)在低PEEP對(duì)照組中未應(yīng)用LTV的研究。分別接受高PEEP和低PEEP的兩組患者死亡率之間沒(méi)有顯著差異（6項(xiàng)研究，2580例患者；RR，0.91；95%CI，0.80-1.03；中等置信度）[59-64].同低PEEP組相比，高PEEP并沒(méi)有帶來(lái)更多氣壓傷、新發(fā)器官衰竭或VFDs的發(fā)生（中等置信度）。隨機(jī)分配至高PEEP組的患者氧合狀況（氧合指數(shù)）更高（升高61mmHg，95%CI，46-77mmHg）.然而，在推薦的時(shí)候我們?nèi)钥紤]了來(lái)自對(duì)比高與低PEEP的三個(gè)大型RCT的IPDMA的證據(jù)。在這個(gè)研究中，隨機(jī)分配至高PEEP組的中或重度ARDS患者的死亡率顯著降低（調(diào)整后的RR，0.90;95%CI，0.81-1.00），同時(shí)，所有輕度ARDS患者死亡率在兩組間沒(méi)有差異（矯正后的RR 1.29；95%CI，0.91-1.83；同中重度ARDS亞組相比P =0.02）。

推薦意見(jiàn)

我們推薦中重度ARDS患者接受高而不是低PEEP治療（有條件推薦、效應(yīng)評(píng)估置信度：中）。

論證和實(shí)施過(guò)程注意事項(xiàng)

基于IPDMA較傳統(tǒng)meta分析的重要優(yōu)勢(shì)，此推薦主要基于支持中重度ARDS患者應(yīng)用高PEEP同低PEEP相比可顯著降低死亡率的IPDMA結(jié)果。因上述IPDMA綜合了多種不同的策略，在中重度ARDS患者中應(yīng)用高PEEP的推薦意見(jiàn)很難實(shí)施。一個(gè)可行的出發(fā)點(diǎn)是應(yīng)用高PEEP策略，這種高PEEP策略已經(jīng)用于包括IPDMA在內(nèi)的大型RCT中（例如，ALVEOLI(Assessment of Low Tidal Volume and Elevated End-Expiratory Volume to Obviate Lung Injury)LOV研究(Lung Open Ventilation),ExPRESS(Expiratory Pressure)）。重要的是，PEEP的變化將會(huì)影響到吸氣平臺(tái)壓，并且臨床醫(yī)師應(yīng)該考慮當(dāng)平臺(tái)壓高于或等于30 cmH2O時(shí)，增加PEEP可能會(huì)給患者帶來(lái)的個(gè)體化的風(fēng)險(xiǎn)和益處。當(dāng)同我們研究水平的meta分析結(jié)果相結(jié)合的時(shí)候，此條件推薦來(lái)自對(duì)高值結(jié)局指標(biāo)（例如死亡率）產(chǎn)生較小效應(yīng)的中等置信度和對(duì)不良事件產(chǎn)生的影響均較小以及避免這個(gè)不良事件價(jià)值不大的中等置信度。

未來(lái)的研究機(jī)會(huì)

ARDS患者最佳的PEEP設(shè)置方法仍屬未知。因?yàn)楦鶕?jù)氧合對(duì)PEEP進(jìn)行設(shè)置并不總是有效,也有推薦基于呼吸力學(xué)或影像學(xué)的方法來(lái)對(duì)PEEP進(jìn)行設(shè)置，但這些方法需要將來(lái)更多的研究進(jìn)行評(píng)估。另外，以跨肺平臺(tái)壓為導(dǎo)向的個(gè)體化PEEP滴定是另外一種策略。一個(gè)實(shí)驗(yàn)性RCT應(yīng)用跨肺壓導(dǎo)向的PEEP設(shè)置獲得了滿意的結(jié)果,并且一個(gè)大型的多中心RCT也正在進(jìn)行階段(EPVent2, ClinicalTrials.gov NCT01681225)。尋找和確認(rèn)簡(jiǎn)單的評(píng)估肺可復(fù)張能力的工具，例如氧合狀況對(duì)PEEP的反應(yīng)，可以幫助確認(rèn)哪些ARDS患者最可能從高PEEP中獲益，并可用于增大將來(lái)的高PEEP策略RCT的研究人群。

問(wèn)題5 ARDS患者是否應(yīng)接受肺復(fù)張？

背景

 ARDS患者存在部分原因?yàn)殚g質(zhì)和肺泡水腫引起的肺重量增加導(dǎo)致的重力依賴性肺不張。肺不張因降低了可用于周期通氣的肺容積、放大了膨脹不全的肺泡和正常膨脹肺泡交界區(qū)的壓力及增加了因周期通氣復(fù)張和塌陷的肺泡交界區(qū)的壓力而加劇機(jī)械通氣期間的肺損傷。高PEEP和肺復(fù)張均可減少肺不張并增加呼氣末肺容積。肺復(fù)張包括瞬時(shí)升高氣道壓力，旨在打開(kāi)（復(fù)張）塌陷的肺泡并增加參與周期通氣的肺單位的數(shù)量。多種復(fù)張策略已被闡述，包括持續(xù)長(zhǎng)時(shí)間高氣道壓（30-40 cm H2O），在恒定驅(qū)動(dòng)壓下PEEP遞增和高驅(qū)動(dòng)壓。肺復(fù)張通常與短期的包括肺內(nèi)分流的減少和肺順應(yīng)性的增加等生理學(xué)益處相關(guān)，但也可能導(dǎo)致包括血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定和氣壓傷等在內(nèi)的并發(fā)癥。

證據(jù)總結(jié)

納入了1423例患者的6個(gè)RCT對(duì)肺復(fù)張進(jìn)行了評(píng)估。研究中采用的肺復(fù)張方法各異，我們的初步分析排除了應(yīng)用高PEEP作為聯(lián)合治療手段的5個(gè)研究。在唯一的一個(gè)沒(méi)有聯(lián)合治療手段的研究中，肺復(fù)張同降低的死亡率相關(guān)（1項(xiàng)研究，110例患者，RR，0.62；95% CI,0.39–0.98; 低置信度）。當(dāng)對(duì)所有6個(gè)研究進(jìn)行分析時(shí)，肺復(fù)張仍同降低的死亡率顯著相關(guān)（6項(xiàng)研究，1423例患者RR, 0.81; 95%CI, 0.69–0.95; 中等置信度）。盡管6個(gè)研究中有5個(gè)應(yīng)用高PEEP作為聯(lián)合治療，但沒(méi)有研究間存在異質(zhì)性的證據(jù)(P = 0.21)。肺復(fù)張也與24小時(shí)更高的氧合（氧合指數(shù)）顯著相關(guān)（6項(xiàng)研究，1400例患者，升高52mmHg；95% CI, 23–81; 低置信度）并降低患者對(duì)搶救治療的需求（2項(xiàng)研究，1003例患者；RR， 0.64; 95%CI, 0.35–0.93; 中等置信度）。肺復(fù)張同氣壓傷（4項(xiàng)研究，1293例患者，RR, 0.84; 95% CI, 0.46–1.55;低置信度）和血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的發(fā)生率（3項(xiàng)研究，330例患者；RR, 1.30; 95% CI, 0.92–1.83）之間無(wú)相關(guān)性。

推薦：

我們建議成人ARDS患者接受肺復(fù)張（有條件推薦，效應(yīng)評(píng)估置信度：低-中等）

論證和實(shí)施過(guò)程注意事項(xiàng)

盡管報(bào)告這些事件（通常被稱為“短暫性低血壓”）的實(shí)驗(yàn)中，血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的發(fā)生率存在顯著差異，臨床醫(yī)師應(yīng)當(dāng)對(duì)已經(jīng)存在低血容量或休克的患者進(jìn)行肺復(fù)張時(shí)提高警惕。此條件推薦來(lái)自對(duì)高價(jià)值結(jié)局指標(biāo)（例如，死亡率）小到中等效應(yīng)的低-中等置信度，大多數(shù)納入研究的間接性（混雜有聯(lián)合治療因素）和對(duì)不良后果較輕微和避免這些后果價(jià)值不大的低至中度置信度。

未來(lái)研究的機(jī)會(huì)

肺復(fù)張的最佳方法、時(shí)機(jī)和目標(biāo)人群以及其對(duì)相伴隨的PEEP的變化的影響，仍然不明確，需要更多的研究。兩個(gè)目前正在進(jìn)行的RCT可能為肺復(fù)張?jiān)贏RDS患者的常規(guī)管理中的作用提供新的理解并可能影響到我們對(duì)效果評(píng)估的置信度(ART [Alveolar Recruitment for Acute Respiratory Distress Syndrome Trial], ClinicalTrials.gov NCT01374022]和PHARLAP [Permissive Hypercapnia, Alveolar Recruitment and Low Airway Pressure], ClinicalTrials.govNCT01667146).

問(wèn)題6 ARDS患者是否應(yīng)接受ECMO？

背景：

靜脈-靜脈體外膜氧合（VV ECMO）是一個(gè)將血液從大的中心靜脈引出，并將其泵入一個(gè)氣體交換裝置進(jìn)行氧合并排除二氧化碳，而后再回輸至大的中心靜脈系統(tǒng)。盡管最初的結(jié)果令人失望，體外支持技術(shù)在2009年H1N1鼓舞人心的報(bào)道發(fā)表之后，近幾年得到了改進(jìn)和廣泛的應(yīng)用.。盡管VV-ECMO在ARDS患者中的應(yīng)用迅速增長(zhǎng)，但支持其應(yīng)用的證據(jù)仍然有限，并且部分研究建議慎待其在重度ARDS治療中的作用。

證據(jù)總結(jié)

在一個(gè)納入了180例ARDS患者的單一RCT中，患者被隨機(jī)分配至在沒(méi)有ECMO的醫(yī)院繼續(xù)治療或轉(zhuǎn)運(yùn)至一個(gè)具備ECMO治療能力的三級(jí)醫(yī)院。這個(gè)研究沒(méi)有發(fā)現(xiàn)將患者轉(zhuǎn)運(yùn)至上級(jí)醫(yī)院進(jìn)行VV ECMO與不進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)并進(jìn)行機(jī)械通氣治療在死亡率方面的差異[RR, 0.75; 95% CI,0.53–1.06; 低置信度]。一個(gè)隨后的納入了觀察性研究的meta分析也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)死亡率方面的差異（8項(xiàng)研究，1151例患者；RR, 0.96; 95% CI, 0.67–1.39; 置信度極低）。兩組之間威脅生命的出血的發(fā)生率沒(méi)有差異（3項(xiàng)研究，371例患者，RR, 2.77; 95% CI, 0.44–17.34; 置信度極低）

推薦意見(jiàn)

需要更多的證據(jù)來(lái)對(duì)ECMO在重度ARDS患者中的應(yīng)用進(jìn)行支持或反對(duì)的明確推薦。在此過(guò)渡時(shí)期，我們推薦繼續(xù)進(jìn)行評(píng)估重度ARDS患者應(yīng)用ECMO的臨床結(jié)局的研究。

論證和實(shí)施過(guò)程注意事項(xiàng)

沒(méi)有足夠的可供做出推薦的關(guān)于ARDS患者應(yīng)用ECMO治療的證據(jù)。僅有的最近的RCT的局限性包括：(1)復(fù)合終點(diǎn)的使用（例如，6個(gè)月的無(wú)殘疾生存），(2)干預(yù)措施的應(yīng)用不足（隨機(jī)分配入干預(yù)組24%的患者未接受ECMO），(3)對(duì)照組缺少標(biāo)準(zhǔn)化的LTV治療 (4)轉(zhuǎn)運(yùn)至大容量轉(zhuǎn)診中心后的聯(lián)合治療。在此過(guò)渡時(shí)期，我們推薦在應(yīng)用ECMO之前對(duì)重度ARDS患者進(jìn)行循證基礎(chǔ)上的肺保護(hù)通氣和早期的醫(yī)療干預(yù)。

未來(lái)的研究機(jī)會(huì)

需要進(jìn)行更多的研究來(lái)確定ECMO對(duì)重度ARDS患者的潛在效能以及體外支持在輕中度ARDS患者中的作用。更多的數(shù)據(jù)將會(huì)來(lái)自一個(gè)對(duì)比VV ECMO與傳統(tǒng)機(jī)械通氣的國(guó)際性、多中心RCT(EOLIA [Extracorporeal Membrane Oxygenation for Severe Acute Respiratory Distress Syndrome]; ClinicalTrials.gov NCT01470703)。其他體外支持手段，例如體外CO2清除（ECCO2R）可能允許更大程度的降低潮氣量和氣道壓力而有利于ARDS患者“超級(jí)”保護(hù)性機(jī)械通氣[87,88]。一個(gè)正在進(jìn)行的多中心試驗(yàn)研究，(SUPERNOVA [Strategy of UltraProtective Lung Ventilation with Extracorporeal CO2 Removal for New- Onset Moderate to Severe ARDS], ClinicalTrials.gov NCT02282657)將中重度ARDS患者應(yīng)用ECCO2R以允許將潮氣量降低至4 ml/kg PBW的可行性進(jìn)行了評(píng)估，并將為大型、多中心、效果研究RCT提供設(shè)計(jì)信息。另外，一個(gè)評(píng)估在中重度缺氧性呼吸衰竭患者中應(yīng)用ECCO2R和目標(biāo)潮氣量3 ml/kg PBW的多中心研究即將展開(kāi)(REST [Protective Ventilation with Veno-venous Lung Assist in Respiratory Failure], ClinicalTrials.gov NCT02654327).

結(jié)論

ARDS患者的機(jī)械通氣管理在過(guò)去數(shù)十年中已經(jīng)取得了巨大進(jìn)步。預(yù)計(jì)未來(lái)更新的指南將會(huì)解決機(jī)械通氣的藥物療法（例如，神經(jīng)肌肉阻滯劑），輔助措施（例如，吸入血管擴(kuò)張劑）和其他通氣模式（例如，氣道壓力釋放通氣）。臨床醫(yī)師在對(duì)ARDS患者的治療中應(yīng)根據(jù)患者情況做出個(gè)性化的決定，尤其是本指南中有條件推薦的內(nèi)容，并且在一種干預(yù)措施與另外一種干預(yù)措施的推薦級(jí)別相同的時(shí)候應(yīng)進(jìn)行仔細(xì)的比較。本指南中包含的干預(yù)措施在聯(lián)合或續(xù)貫治療中的潛在利益或協(xié)同效應(yīng)未經(jīng)明確研究，因此也未做出推薦。但目前大多數(shù)有關(guān)機(jī)械通氣干預(yù)的研究，已將LTV通氣應(yīng)用于對(duì)支持性臨床和實(shí)驗(yàn)研究的過(guò)程中。新的分析方法（例如，網(wǎng)絡(luò)meta分析）和將來(lái)的RCT可能為集束化或續(xù)貫治療的重要問(wèn)題提供額外的理解。為標(biāo)準(zhǔn)化接受機(jī)械通氣患者臨床試驗(yàn)所報(bào)告的結(jié)局指標(biāo)而進(jìn)行的努力也能夠提高實(shí)驗(yàn)結(jié)果的對(duì)照力。最終，這些指南推薦內(nèi)容應(yīng)在相關(guān)的新證據(jù)出現(xiàn)時(shí)進(jìn)行更新。