撰文：Amy Maxmen

翻譯：撖靜宜

審校：吳非

病理學(xué)家George Martin每次俯身觀察這些剛剛?cè)ナ赖倪z體時(shí)，都會(huì)陷入對(duì)人體多樣性的沉思中。盡管由他進(jìn)行病理分析的遺體大部分都是老年人，但是依然存在很多差異：這位有腸息肉，另一位帶有動(dòng)脈血栓。即便在同種類型的疾病，中也存在很多不同，最典型的例子就是阿爾茲海默病的患者，他們每個(gè)人的β淀粉樣蛋白質(zhì)沉積的位置都不盡相同。如果每種類型的疾病都由相同的原因造成，那么因此死亡的遺體看起來(lái)應(yīng)該非常相似。然而，事實(shí)卻并非如此?！拔覐膩?lái)沒(méi)有看到過(guò)兩個(gè)人以完全相同的方式老化?！盡artin說(shuō)。

Martin閱讀了他能找到的所有關(guān)于衰老的資料，他尤為感興趣的是，從無(wú)性繁殖的酵母到人類雙胞胎，這些遺傳物質(zhì)幾乎一致的個(gè)體的壽命竟科研有很大的差異。其中一個(gè)例子是一種很小的蠕蟲(chóng)——秀麗隱桿線蟲(chóng)（Caenorhabditis elegans），這些遺傳物質(zhì)完全一致、生活的實(shí)驗(yàn)室環(huán)境也完全一致的生物，它們之間的壽命差異高達(dá)5倍。

生物學(xué)家清楚，周圍環(huán)境中的偶然事件會(huì)影響壽命，比如不小心被公交車撞到。他們也清楚遺傳發(fā)揮的作用，例如亨廷頓病和某些癌癥都可遺傳。但是隨著動(dòng)物年齡的增長(zhǎng)，似乎存在著第三種尚不明確的因素，導(dǎo)致個(gè)體沿著不同的道路衰老。研究人員不久前才開(kāi)始了解，是什么導(dǎo)致了這些隨年齡的增長(zhǎng)而積累的彷徨變異。例如，一些突變出現(xiàn)的原因是，細(xì)胞復(fù)制過(guò)程中錯(cuò)誤地復(fù)制了基因組的某些部分，另一些則是由于某些分子關(guān)閉或激活了基因的表達(dá)。（彷徨變異最初由達(dá)爾文提出，是在生物群體中某種性狀的細(xì)小的、但是在數(shù)量上連續(xù)的變異，也就是“顯著變異”的個(gè)體之間的“細(xì)微差異”。）

那為什么即便過(guò)了如此長(zhǎng)的時(shí)間，演化依然讓生物保留了這個(gè)危險(xiǎn)的不安定因素呢？

作為一位89歲的研究員，Martin在華盛頓大學(xué)研究衰老遺傳機(jī)制。Martin和一些其他研究人員推測(cè)，這種生物內(nèi)部的不確定因素是有利的，這些突變能夠幫助動(dòng)物適應(yīng)變化的環(huán)境。

這一觀點(diǎn)印證了在演化過(guò)程中，多樣性起到至關(guān)重要的作用：種群中個(gè)體存在的變異給自然選擇提供了備選項(xiàng)。也就是說(shuō)，如果某個(gè)變異傳遞給了下一代，那么自然選擇就沒(méi)法將其清除，在演化上就是意味著這個(gè)變異將在下一代的遺傳譜系中出現(xiàn)。

Martin解釋道，“自然在我們生過(guò)孩子之后，根本就不再在乎我們了。自然選擇大約在40歲的時(shí)候就完全消失了，那也就是衰老的開(kāi)始?！?/span>

個(gè)體內(nèi)表達(dá)基因的突變和彷徨變異然可以為個(gè)體適應(yīng)環(huán)境提供優(yōu)勢(shì)，同時(shí)也會(huì)在年老時(shí)帶來(lái)問(wèn)題，因?yàn)檫@時(shí)突變積累增多、基因表達(dá)變化的幅度增大。Martin說(shuō)，這些變化能夠?qū)е吕夏昙膊。ò┌Y和神經(jīng)退行性疾病。

在我們一生當(dāng)中，微小而又偶然的突變會(huì)在不經(jīng)意間給我們的身體帶來(lái)改變。細(xì)胞分裂合成新鏈DNA時(shí)可能出現(xiàn)錯(cuò)誤，這也就帶來(lái)了突變。細(xì)胞內(nèi)含有修復(fù)這種錯(cuò)誤的機(jī)制，但隨著時(shí)間推移，這些修復(fù)基因也會(huì)不可避免地出現(xiàn)錯(cuò)誤。事實(shí)上，變化發(fā)生的時(shí)間是隨機(jī)的，但是錯(cuò)誤一旦發(fā)生，額外的突變傾向于保留而不是修復(fù)。隨后，這些變異多久之后會(huì)影響引發(fā)癌癥的基因，這又將是一個(gè)隨機(jī)事件。

“想象自己在往DNA上扔飛鏢，”Martin說(shuō)，“有可能運(yùn)氣好射中了安全的地方，好比我已經(jīng)活到了89歲。或者運(yùn)氣沒(méi)那么好，像我已故的妻子，不幸死于從腦部開(kāi)始的惡性腫瘤。即便她非常漂亮，但還是不幸地射中了原癌基因。”

并不是所有的癌癥都是隨機(jī)出現(xiàn)的。2015年1月，《科學(xué)》期刊的一篇文章指出，大約三分之一的癌癥是由遺傳缺陷或者環(huán)境因子引起的，其余的癌癥則可能是由內(nèi)在的隨機(jī)事件（如隨機(jī)的突變）造成的。

最近的研究闡述了一個(gè)可能的機(jī)制，解釋了隨著時(shí)間的流逝，這些看起來(lái)貌似微不足道的隨機(jī)突變是怎么積累，最終造成問(wèn)題的。一些突變可能引發(fā)了基因表達(dá)的改變，最新的技術(shù)已經(jīng)允許細(xì)胞生物學(xué)家在單個(gè)細(xì)胞中分析微小的基因表達(dá)差異。這種分析顯示，同一個(gè)體遺傳物質(zhì)完全相同的細(xì)胞，隨著年齡的增長(zhǎng)，細(xì)胞內(nèi)基因的表達(dá)水平也變得不同。

在2006年發(fā)表在《自然》上的研究中，研究者關(guān)注了十幾個(gè)基因在心臟細(xì)胞中不同時(shí)期的表達(dá)情況，這些細(xì)胞分別從6個(gè)月和27個(gè)月的小鼠中提取。對(duì)基因激活程度的衡量，是通過(guò)分析對(duì)應(yīng)的RNA的水平來(lái)確定的，因?yàn)镽NA是基因到蛋白質(zhì)的信息傳遞者。年輕小鼠的RNA水平非常相似，但是在年老小鼠中顯示出不一致的升高?！斑@個(gè)結(jié)果強(qiáng)調(diào)了老化過(guò)程的隨機(jī)性。”本文的共同作者，愛(ài)因斯坦醫(yī)學(xué)院的Jan Vijg認(rèn)為。

弗雷德哈欽森癌癥研究中心的分子生物學(xué)家Roger Brent也認(rèn)同這一觀點(diǎn)。“如果脊椎動(dòng)物高級(jí)的功能依賴于器官或組織中一群細(xì)胞以某種方式協(xié)同工作，那么，突變就意味著這種協(xié)同性降低，也就意味著功能的降低。”他解釋道。然而目前研究人員并不能證明這就是引發(fā)心臟病之類的老年疾病的原因?！昂茈y精確地描述細(xì)胞間的變化是怎樣導(dǎo)致器官功能的衰退的?！盫ijg解釋道。

60多年前，C.H. Waddington預(yù)測(cè)大部分的變異都是有害的，他提出，生物具有能讓變異保持在安全范圍內(nèi)的生物學(xué)機(jī)制。他創(chuàng)造了一個(gè)名詞來(lái)描述保持這種狀態(tài)——渠道化特性（canalization）。目前，Martin的實(shí)驗(yàn)室正在尋找一些能保持這種內(nèi)穩(wěn)態(tài)的基因。他的假設(shè)是，老齡細(xì)胞中的“漂變”分子會(huì)增多，導(dǎo)致細(xì)胞間的變異增多?！斑@種漂變可能出現(xiàn)在個(gè)體的生育年齡之后，”Martin說(shuō)，“如果這種漂變從穩(wěn)態(tài)的窗口溜了出去，很有可能再也回不來(lái)了?！?/span>

Martin說(shuō)他的研究認(rèn)為“基因表達(dá)的漂變會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而變多，”導(dǎo)致“準(zhǔn)隨機(jī)”老年病。他隨即補(bǔ)充道，盡管現(xiàn)有證據(jù)顯示隨著年齡的增加，基因表達(dá)的變異會(huì)增多，但是這個(gè)現(xiàn)象背后的機(jī)制仍待研究。

與此同時(shí)，華盛頓大學(xué)研究年齡相關(guān)疾病的Alexander Mendenhall研究員正在探究，哪些細(xì)胞和組織對(duì)這種細(xì)胞的不一致性最為敏感。Mendenhall實(shí)驗(yàn)室的研究人員觀察生活狀態(tài)下單個(gè)的秀麗隱桿線蟲(chóng)的細(xì)胞，希望了解它們的線粒體、肌肉細(xì)胞、排泄細(xì)胞和其他組分是何時(shí)、怎樣崩解的?！耙坏┯袛?shù)據(jù)顯示某種類型的細(xì)胞崩解，或許我們就能夠預(yù)測(cè)出特定問(wèn)題發(fā)生的幾率。”他說(shuō)。

在研究細(xì)胞出現(xiàn)的問(wèn)題的同時(shí)，生物學(xué)家也在研究個(gè)體是如何適應(yīng)變異的。盡管目前還沒(méi)有證實(shí)，非遺傳的彷徨變異能夠帶來(lái)好處，但在遺傳物質(zhì)完全相同的種群當(dāng)中，類似的取舍方式確有發(fā)生。生物學(xué)家把這種現(xiàn)象稱之為兩面下注策略。

遺傳物質(zhì)相同的單細(xì)胞大腸桿菌（Escherichia coli）的種群就是一個(gè)兩面下注的例子。在抗生素的作用下，大部分的個(gè)體會(huì)死亡，但是其中生長(zhǎng)最為緩慢的個(gè)體還是會(huì)存活下來(lái)。研究者并不清楚這種微生物克隆體之間的基因表達(dá)發(fā)生了什么變異，但是他們猜測(cè)這種變異一定能被遺傳給下一代，因?yàn)檫@種變異能夠讓整個(gè)家系留下存活的個(gè)體。這也暗示了癌細(xì)胞的種群可能也采取了這種兩面下注的策略，在化療中分裂得最快的細(xì)胞可能是最容易受到攻擊的細(xì)胞。

同樣，Mendenhall和其他研究人員發(fā)現(xiàn)，遺傳物質(zhì)相同的秀麗隱桿線蟲(chóng)產(chǎn)生的熱激蛋白數(shù)量也有顯著差異。這些蛋白能夠保護(hù)其他蛋白在癌癥、高能量光照等環(huán)境中，不會(huì)出現(xiàn)畸形或是進(jìn)行錯(cuò)誤的響應(yīng)。產(chǎn)生更多熱激蛋白的個(gè)體雖然只能產(chǎn)生較少的后代，但在面臨巨大的環(huán)境壓力時(shí)，卻能更好地存活。Mendenhall說(shuō)，這種變異之所以能保留下來(lái)，是因?yàn)檫@種變異能夠讓線蟲(chóng)種群內(nèi)擁有更多的生理多樣性。

當(dāng)越來(lái)越多的研究人員開(kāi)始關(guān)注這些基因是怎么變異或是漂變的時(shí)候，表觀遺傳學(xué)很快出現(xiàn)在視野當(dāng)中。表觀遺傳學(xué)的改變并不會(huì)讓由核苷酸發(fā)生突變。具體來(lái)說(shuō)，表觀遺傳學(xué)需要經(jīng)過(guò)兩個(gè)關(guān)鍵過(guò)程，一個(gè)是DNA纏繞的組蛋白，組蛋白的松緊程度可以影響基因表達(dá)。當(dāng)其松散時(shí)，DNA就會(huì)被暴露出來(lái)而便于表達(dá)，反之DNA則被藏起來(lái)難以表達(dá)。通過(guò)組蛋白修飾，其松緊程度可以得到改變。另一個(gè)是能夠與DNA結(jié)合的甲基化合物，結(jié)合與否能夠影響基因能否轉(zhuǎn)錄出RNA，也就意味著操控基因能否表達(dá)，這個(gè)過(guò)程被稱為甲基化。

過(guò)去十年間，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)甲基化程度和組蛋白修飾能夠隨著個(gè)體的年齡變化而變化，因?yàn)檫@種變化能夠改變基因表達(dá)，一些研究人員稱這種現(xiàn)象為“表觀遺傳漂變”。

2012年發(fā)表在《美國(guó)科學(xué)院院刊》（Proceedings of the National Academy of Sciences）的研究顯示，103歲的個(gè)體上的DNA甲基化程度低于新生兒。而且減少的數(shù)量不是一個(gè)小數(shù)目，百歲以上的人的甲基化位點(diǎn)比嬰兒甚至要少50萬(wàn)個(gè)。在另一項(xiàng)研究中，研究者比較了一對(duì)3歲同卵雙胞胎和另一對(duì)50歲同卵雙胞胎的基因狀況。他們發(fā)現(xiàn)，三歲的同卵雙胞胎之間的甲基化和組蛋白修飾程度基本一致，而50歲的同卵雙胞胎之間甲基化、組蛋白修飾和基因表達(dá)上具有很大的差別。沒(méi)人知道究竟是什么造成了這種差異，他們認(rèn)為這種改變基因表達(dá)的表觀遺傳變化是遺傳漂變的原因。

一些外源的因子也能造成表觀遺傳改變，例如吸煙。但年輕和年老個(gè)體之間差異巨大的表觀遺傳漂變讓研究人員相信，一定有其他因子發(fā)揮作用，包括一些隨機(jī)的事件?！半S機(jī)事件也是研究者必須解決的問(wèn)題，無(wú)論他們情愿還是不情愿，”Mendenhall說(shuō)，“隨機(jī)總是讓事情變得不那么簡(jiǎn)單?！?/span>

當(dāng)突變的積累、甲基化程度和組蛋白修飾水平發(fā)生變化，它們影響的可能是一些不那么重要的基因的活性，但也可能是參與DNA修復(fù)或是控制癌癥的關(guān)鍵基因。一些證據(jù)表明，這種損傷的確會(huì)導(dǎo)致與年齡相關(guān)的疾病。例如，有些癌癥的引發(fā)就是由于甲基化造成原本正常抑制腫瘤的基因沉默。

然而，科羅拉多大學(xué)的分子生物學(xué)家Tom Johnson擔(dān)心，目前僅有很少的證據(jù)能夠證明表觀遺傳在衰老中發(fā)揮的作用。他不懷疑隨著年齡增長(zhǎng)會(huì)發(fā)生基因表達(dá)漂變，但是他懷疑表觀遺傳是否在這個(gè)過(guò)程中扮演了關(guān)鍵的角色?！拔腋鼉A向于認(rèn)為這種‘漂變’是隨機(jī)的，而不是表觀遺傳。”他說(shuō)。

由于Martin等人并沒(méi)有指出這種隨年齡出現(xiàn)改變的機(jī)制，目前提出的細(xì)胞水平的解釋并不成熟。正如達(dá)爾文所言，在生育年齡之前，以及生育年齡中，變異能夠幫助機(jī)體適應(yīng)變化的環(huán)境，同時(shí)傳遞下去。但過(guò)了生育年齡，Martin和其他研究者開(kāi)始感覺(jué)到，變異變得不那么友善了。自然像一個(gè)無(wú)情的女主人，如果她發(fā)現(xiàn)我們已經(jīng)能在她的基本指令之下走上自己的道路時(shí)，她就會(huì)無(wú)情地拋棄我們。

原文鏈接：http://aging./feature/177/why-evolution-is-ageist 

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