以往晚期鱗癌患者的全身性治療方案可選擇性非常少，通常一線給予含鉑雙藥，二線給予多西他賽或者厄洛替尼,之后無特別推薦的治療方案，近年隨著鱗癌研究的深入、以及免疫治療的突破，晚期鱗癌的全身治療已形成了免疫治療、分子靶向治療、化療三足鼎立的局面，小部分晚期鱗癌患者可以實現(xiàn)長達5年的生存期。本文擬就晚期鱗癌全身性治療的現(xiàn)狀及前瞻作一綜述。

以免疫拮抗點抑制劑為代表的免疫治療是近年來肺癌治療最重要的突破，對于治療手段相對缺乏的肺鱗癌來說尤其重要，只有免疫治療才可能讓晚期鱗癌患者5年生存率達到16%，但免疫治療總體有效率并不高，未來仍需要探索如何篩選適合免疫治療的人群。

派姆單抗前已被批準用于包括肺鱗癌在內(nèi)的PD-L1強陽性（≥50%）NSCLC一線治療，在III期的KEYNOTE-024臨床研究中，派姆單抗相比一線標準含鉑雙藥化療方案，在中位無進展生存期（10.3個月VS 6個月），1年總生存率（70% VS 54%），客觀緩解率(45% VS 28%)，持續(xù)緩解時間（超過12個月VS 6.3個月）都有明顯優(yōu)勢，而且毒性更低，3/4級不良事件發(fā)生率分別為27% 和53%。NCCN指南推薦初治的晚期鱗癌患者檢查PD-L1表達狀態(tài)，如果≥50%，且EGFR、ALK、ROS1均是突變陰性者推薦接受派姆單抗治療。

PD-L1單抗Avelumab一線單藥治療未經(jīng)PD-L1篩選的NSCLC（含鱗癌）的I期臨床試驗初步數(shù)據(jù)顯示，客觀緩解率（ORR）達到22.4%，中位無進展生存期(PFS)為17.6周，后續(xù)將會開展Avelumab對比含鉑雙藥化療方案一線治療PD-L1陽性晚期NSCLC的III期臨床研究。

PD-L1強陽性一線免疫治療療效顯著，然而cm026研究未能證實在PD-L1>5%的NSCLC患者中納武單抗一線治療較化療存在優(yōu)勢。針對PD-L1非強陽性NSCLC患者的一線免疫治療目前的研究思路是聯(lián)合治療，包括免疫治療和化療聯(lián)合、免疫治療的聯(lián)合。

PD-1單抗（派姆單抗、納武單抗），PD-L1單抗（阿特珠單抗）聯(lián)合化療一線治療未經(jīng)PD-L1篩選的晚期NSCLC的I期臨床試驗均已完成，緩解率相比單用PD-1/PD-L1單抗有明顯提高，但這種聯(lián)合治療能否使PD-L1非強陽性鱗癌患者有總體生存獲益，仍然需要更大規(guī)模臨床試驗探索。伊匹單抗（CTLA-4單抗）聯(lián)合化療一線治療晚期NSCLC的II期臨床也已經(jīng)完成，聯(lián)合治療總生存期有延長趨勢，鱗癌患者總生存獲益更大（OS HR 0.48），副作用有所增加，這種聯(lián)合療法仍需更大規(guī)模臨床試驗驗證其療效。

免疫治療聯(lián)合方面納武單抗聯(lián)合伊匹單抗一線治療晚期NSLCL I期臨床試驗完成，結(jié)果顯示聯(lián)合治療相比納武單抗單藥治療雖然副作用較大，但客觀緩解率、無進展生存期、一年總生存率都有明顯提高，即使PD-L1非強陽性患者仍然獲益，這種聯(lián)合療法需更大規(guī)模臨床試驗驗證，尤其需要鱗癌亞群患者的療效分析。而PD-1單抗聯(lián)合IDO抑制劑治療NSCLC則只完成了早期安全性評估，未來會開展一批一線治療NSCLC的III期臨床試驗，試驗對象除了PD-L1強陽性患者也包括未經(jīng)PD-L1篩選的患者。

目前FDA已經(jīng)批準PD-1單抗派姆單抗、納武單抗，PD-L1單抗阿特珠單抗用于經(jīng)含鉑化療方案或TKI治療后疾病進的NSCLC（包括鱗癌）的二線治療，而且無需檢測患者PD-L1表達狀態(tài)，這些PD-1/PD-L1單抗相比標準二線化療藥物多西他賽均能顯著延長患者生存期及改善患者生活質(zhì)量。更重要的是免疫治療使得一部分鱗癌患者長期生存，根據(jù)CA209-003研究，接受納武單抗治療的經(jīng)治晚期NSCLC患者5年生存率是16%，鱗癌，腺癌的5年生存率無差異，PD-L1高表達與更佳的5年生存率相關，PD-L1表達<1%, ≥1% 和 ≥50%對應的5年生存率分別是20%, 23% 和 43%。

參加研究的患者從確診到開始納武單抗治療的中位時間是1.2年，因此如果從確診開始計算，5年生存率將更高，而過往報道的晚期NSCLC 5年生存率低于5%。參加研究的患者接受納武單抗治療的時間少于96周，說明即使停藥免疫治療的療效仍然可以長時間維持。CA209-003是個較小規(guī)模（129名患者）的I期臨床研究，相信隨著臨床研究的進展以及真實世界免疫治療數(shù)據(jù)的累積，免疫治療的長期療效將會得到進一步肯定。

二線免疫治療除了已經(jīng)批準的三種單抗外還有一種PD-L1單抗Durvalumab完成了II期臨床試驗，顯示出較肯定的療效，其中PD-L1≥25%的NSCLC患者中鱗癌、腺癌的客觀緩解率相似（16.4%）。

二線免疫治療總體客觀緩解率在20%左右，因此通過聯(lián)合治療提高療效的早期臨床研究已經(jīng)開展。派姆單抗聯(lián)合雷莫蘆單抗（VEGFR2單抗）治療經(jīng)治晚期NSCLC患者的I期臨床試驗，納入27名患者，8名患者有客觀緩解，中位起始緩解時間1.45個月，患者疾病緩解仍然在在持續(xù)，疾病控制率85%。緩解的患者既有PD-L1陽性也有PD-L1陰性，既有鱗癌也有腺癌，副作用可以耐受，3/4級毒副作用發(fā)生率較低（9%）。Necitumumab（EGFR單抗）聯(lián)合派姆單抗治療晚期經(jīng)治NSCLC（含鱗癌）IB期擴展隊列研究正在進行，初步結(jié)果顯示兩藥聯(lián)用可以耐受，毒副作用類型與兩藥各自相似，沒有增加額外的毒副作用。

總體上PD-L1強陽性鱗癌患者一線應用派姆單抗療效肯定，PD-L1非強陽性鱗癌患者一線免疫治療聯(lián)合化療雖有初步證據(jù)證實提高了客觀緩解率，但仍需更多臨床試驗證實生存獲益。而晚期鱗癌患者二線接受PD-/PD-L1單抗治療相比多西他賽化療更有可能獲得較長的有質(zhì)量的生存期，但總體有效率較低，二線聯(lián)合免疫治療仍在早期臨床試驗階段，有待進一步研究。

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