腦淀粉樣血管病(cerebral amyloid angiopathy,CAA)是是一種常見的年齡相關的腦小血管疾病，其病理學改變?yōu)棣?淀粉樣物質在腦皮質和髓質的中小動脈(極少累及靜脈)中層和外膜的不斷沉積，常累及皮質和軟腦膜血管。隨著CAA的進展，淀粉樣物質沉積的血管壁發(fā)生結構性改變，如各層之間裂縫，微動脈瘤形成和纖維素樣壞死，繼而出現(xiàn)相應的臨床癥狀。臨床特征以認知功能損害、癡呆、精神癥狀、反復和/或多發(fā)性腦葉出血為主要表現(xiàn)。臨床上以腦葉出血為主要特點，易反復發(fā)作，亦可表現(xiàn)為腦缺血或蛛網(wǎng)膜下腔出血。

隨著年齡的增長，CAA的發(fā)病率急劇上升。在60～69歲的人群中，CAA患者占4.7%～9%，但在高于90歲的人群中，升高至43%～58%。CAA導致老年人腦葉出血的比率較高，在日本一家醫(yī)院研究表明，1979～1990年間，因非創(chuàng)傷性的腦葉出血進行尸檢的患者中，38%的患者被證實患有CAA。在歐洲和北美國家，因高血壓性腦出血比例較多，且對于高血壓的治療改進，CAA的相應比較更高，在大于55歲腦葉出血及原因不明腦出血進行病理檢查其中74%（28/38）的患者患有CAA。男女性別在CAA發(fā)病中無差別約為6:5。高血壓是否增加CAA相關的腦出血的風險，仍不清楚。CAA、腦葉出血、高血壓合并存在的患者比率數(shù)值并不一致。

在一組107例經(jīng)病理檢查確診的CAA患者進行研究發(fā)現(xiàn)其中32例高血壓，僅比老年人群高血壓發(fā)病率稍高一點。在25例合并AD的CAA患者進行研究，高血壓與腦出血二者之間沒有相關性，但對腦葉出血進行研究，患者患有高血壓的傾向較高，在40%～70%之間，但與腦出血常見的部位殼核、丘腦、腦橋、小腦相比，腦葉出血患者的高血壓傾向總是較低。對于腦葉出血的復發(fā)，高血壓似乎并不增加其風險?？鼓齽ㄈ缛A法令）及溶栓藥（rtPA）使用，作為一項危險因素，已漸顯示出其臨床重要性。32例老年患者，均在服用華法令的同時出現(xiàn)腦葉出血，病人的ApoEε2比例增高，提示有比較多的病人合并CAA，11例進行病理檢查，其中7例被證實患有CAA。在心肌梗死進行冠狀動脈溶栓時，有5例出現(xiàn)腦出血，其中2例尸檢證實有嚴重CAA。

抗凝或溶栓時并發(fā)腦出血，其部位通常在腦葉且可能是多發(fā)出血。CAA的特殊分子生物學危險因素已被發(fā)現(xiàn)。在遺傳性標記物中間，已發(fā)現(xiàn)數(shù)個基因突變位置，與顯性遺傳的CAA相關的腦出血有所聯(lián)系，這些基因位點突變在Aβ的遺傳編碼以及蛋白酶抑制劑組胺酸C的基因上。

散發(fā)型CAA患者有一個基因標記物即ApoE基因型，已作為CAA引起腦葉出血者的遺傳性危險因素以及疾病的標記。ApoEε2等位基因似乎在CAA相關的腦出血患者之間更為普遍，ApoEε4等位基因與CAA相關的腦出血的關系，似乎與其與AD的關系無關。在91例CAA相關的腦出血中，經(jīng)活檢或尸檢病理證實，ApoEε2及ApoEε4等位基因出現(xiàn)的頻率分別為0.20及0.31，較對照組0.09及0.14明顯增高。ApoEε4等位基因似乎可增強Aβ在已形成的血管淀粉樣病損中的沉淀。ApoEε2等位基因似乎與從淀粉樣沉積到血管病變的發(fā)生有關，這個過程又與腦出血相關。

CAA的具體病理生理機制不清，可能與漿細胞、巨噬細胞關系密切，且與遺傳因素有關。有人稱CAA為“免疫性血管病”或“自身免疫性疾病”。CAA腦組織局限性炎性病變、退行性變及老化，使小動脈與毛細血管的通透性發(fā)生改變，促使血清中淀粉樣物質沉積在腦組織中與血管壁上。且發(fā)現(xiàn)ApoE 等位基因ε2 和ε 4與腦葉出血和復發(fā)密切相關。有研究顯示 Aβ 及ApoE參與的“種植”學說是CAA發(fā)病的一種可能機制。淀粉樣物質通常以兩種形式沉積于血管壁，即嗜剛果紅血管病及老年斑樣血管病。前者為腦膜及皮質中、小血管受累，淀粉樣物質一般沉積于中膜及外膜。后者主要為皮質毛細血管受累，淀粉樣物質沉積于血管壁及管周間隙，并侵入周圍腦實質內形成斑塊。血管性淀粉樣物質的主要成分傾向于Aβ40，而老年斑淀粉樣物質主要由Aβ42組成。

根據(jù)大量AD病例觀察，發(fā)現(xiàn)AD神經(jīng)炎性病理改變與老年斑樣血管病關系密切，而與嗜剛果紅血管病無明顯相關性。散發(fā)型CAA多以混合形式或嗜剛果紅血管病形式出現(xiàn)，這兩種類型正與ApoE不同基因型在CAA形成中起不同作用的理論相吻合。

淀粉樣蛋白的沉積可損傷皮質和髓質血管的中層和外膜，使基底膜增厚、血管腔狹窄和內彈力層斷裂，進而引起纖維蛋白樣壞死和微動脈瘤形成，容易出血。血管中膜的平滑肌細胞產(chǎn)生淀粉樣蛋白是對血管壁損傷的一種反應(推測是由動脈粥樣硬化或高血壓引起的)。可溶性和不可溶性Aβ的清除能力減弱和堆積可能是CAA 潛在的發(fā)病機制。

CAA出血機制：腦內小動脈壁中層淀粉樣變誘發(fā)微動脈瘤形成或破裂，且ApoEε4等位基因表現(xiàn)者CAA發(fā)展快，ApoEε2等位基因表現(xiàn)者是ICH的強烈標志(纖維狀壞死和微血管瘤形成)。

CAA缺血機制：血管淀粉樣侵潤可致小動脈透明樣變、纖維蛋白樣變性、纖維素性阻塞、狹窄性內膜增生、血管腔嚴重狹窄，導致局灶性缺血和梗死的發(fā)生。

肉眼所見CAA患者腦體積縮小，皮層萎縮，腦重量減輕，平均比正常腦重量減輕，男性減輕150～200克，女性減輕150～160克。

血管淀粉樣蛋白是CAA相關性出血的一種敏感標志物，是一種同源性的嗜曙紅性強的物質。鏡檢所見淀粉樣沉積物大部分由纖維成分組成，在光鏡下呈現(xiàn)出煙熏樣外觀；在用剛果紅染色并在偏振光下觀察時，呈現(xiàn)出一種特征性的黃綠色(即蘋果綠)雙折射。用硫磺素T 和S 染色并在紫外線光下觀察時，會發(fā)出熒光。

淀粉樣物質多沉積于動脈壁的中層和外膜中，特別在鄰近外膜的外表面最明顯，嚴重時中層彈力層完全被淀粉樣物質所取代，以致中層薄弱，血管擴張，微動脈瘤形成或破裂引起出血。內膜可見洋蔥樣增生或玻璃樣沉積，多伴有外膜膠原纖維增多和彈力層增厚。少數(shù)毛細血管外膜表面和其周圍腔中也有淀粉樣物沉積。此外，CAA的大腦皮層內可同時存在老年斑(SP)和神經(jīng)纖維纏結(NFTs)及神細胞脫落，前二者出現(xiàn)量多而廣泛，后者則具有選擇性，三者出現(xiàn)部位和量缺乏相互關系。

圖1 CAA組織學染色。高倍鏡下典型的嗜剛果紅染色的血管壁，呈現(xiàn)“雙環(huán)”狀標本中可見不同程度受累的血管。由皮層向皮層下過度的區(qū)域中受累血管的分布情況：由低倍到高倍示Aβ的腦血管，集中分布在皮層及皮層下區(qū)域。

圖2血管壁的淀粉樣物質沉積。A：CAA大體標本，B：淀粉樣物質在血管壁沉積（HE × 100）；C：在激發(fā)光下血管壁的淀粉沉積物質為蘋果綠色（剛果紅×100）。

圖3 7T-MRI和組織病理學檢查的CAA微出血特征。A：一位84 歲女性CAA患者死后通過7T-MRI檢查發(fā)現(xiàn)三個皮質微出血病灶。B：HE染色檢測出的相應匹配的病變。C：在血管壁和血管周圍Aβ沉積。D：鐵染色陽性，對應于微出血1的嗜鐵細胞沉積。E: 微出血2 對應于含有完整紅細胞的圓形區(qū)域。F：微出血3相當于一個嗜鐵細胞的聚集。(Heterogeneous histopathology of cortical microbleeds in cerebral amyloid angiopathy)

CAA病變部位主要在大腦半球和枕葉、顳葉皮層和軟腦膜的中小動脈和毛細血管壁上，多數(shù)呈局限性、小片狀和對稱分布，少數(shù)可遍及整個大腦皮層，頂葉和額葉也可輕度受損，個別以額葉病變最明顯。大腦白質、基底節(jié)、小腦、腦干和腦靜脈很少受累。

本文來自于《腦小血管病》(科學出版社 2017年3月出版）