|
肺癌是致死率最高的癌癥，其中的小細(xì)胞肺癌（SCLC）的比例不高（15%），但其存活率特別低（3%），一線藥物常常出現(xiàn)耐藥性，二線藥物topotecan的應(yīng)答率為17%，PFS（無進(jìn)展生存）為3個月，OS（總生存期）小于7個月。而靶向在SCLC中高表達(dá)的DLL3的ADC藥物Rova-T，可能成為第一個小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域的靶向藥物。 Stemcentrx的成立有個簡短的小故事，2002年，Slingerland因兩位小細(xì)胞肺癌（SCLC）去世的親屬問Scott Dylla：“Will we be able to cure cancer?”，此時Scott的博后研究正是腫瘤干細(xì)胞，且對靶向癌癥干細(xì)胞的治療充滿信心。2008年，Brian Slingerland, Scott Dylla和Daniel T Reiner三人在灣區(qū)成立了Stemcentrx，旨在開發(fā)靶向腫瘤干細(xì)胞的藥物,通過殺死腫瘤干細(xì)胞從而抑制腫瘤的生長。 Stemcentrx獲得了充裕的資本投資，先是Peter Thiel管理的基金會給Stemcentrx投了2億美元，2015年Fidelity領(lǐng)投2.5億美元，2016年AbbVie收購Stemcentrx給初期投入的資本帶來了豐厚的回報，被認(rèn)為是2016的Unicorn。而此次收購被認(rèn)為是抵御修美樂仿制藥威脅的重要舉措，不僅拓寬了產(chǎn)品管線引進(jìn)新的平臺，且同時獲得Rova-T等藥物的所有權(quán)。 Stemcentrx公司將分離得到的病人腫瘤細(xì)胞移植到小鼠體內(nèi)，形成病人移植腫瘤（patient-derived xenograft PDX tumor），這與傳統(tǒng)的長在平板上的腫瘤細(xì)胞篩選平臺相比，更加接近病人體內(nèi)真實(shí)的腫瘤環(huán)境，從而可以提高藥物的篩選效率，降低臨床無效性的風(fēng)險。 Stemcentrx團(tuán)隊(duì)通過將SCLC（小細(xì)胞肺癌）和LCNE（大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌）的PDX腫瘤細(xì)胞與相應(yīng)正常的組織細(xì)胞對比發(fā)現(xiàn)，Delta-like 3 (DLL3)在這兩腫瘤中有高表達(dá)。 SCLC腫瘤起始細(xì)胞(TICs)是由肺神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞（PNECs）分化而成，其中ASCL1可促進(jìn)PNEC的分化，而Notch信號通路也參與神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞向上皮細(xì)胞的分化。Notch受體與配體DLL1,DLL4,JAG1和JAG2結(jié)合后可以激活Notch通路，在正常細(xì)胞中DLL3主要定位在高爾基體內(nèi)，無法與Notch受體結(jié)合激活通路，而DLL3同時是ASCL1調(diào)控的下游蛋白。而DLL3在SCLC中高表達(dá)的重要發(fā)現(xiàn)，一是意味著DLL3將成為SCLC的biomarker，二是提供了ADC藥物的靶向位點(diǎn)。 Stemcentrx設(shè)計(jì)了DLL3抗體偶聯(lián)破壞DNA的藥物Tesirine/Pyrrolobenzodiazepine，當(dāng)Rova-T被細(xì)胞吞入進(jìn)入late endosome以后選用的Valine-alanine連接物可被cathepsin B剪切，從而釋放tesirine殺死腫瘤細(xì)胞。 Rova-T的臨床實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)了兩種劑量：0.2mg/kg q3w和0.3mg/kg q6w， 53例廣泛SCLC患者中，71%為高表達(dá)DLL3。 Rova-T對27例高表達(dá)DLL3的患者顯示44%的ORR和78% CBR，對比傳統(tǒng)SCLC三線化療的18%ORR和二線Topotecan的17%ORR，顯示出了更好的效果。
此外，DLL3在其他神經(jīng)內(nèi)皮細(xì)胞相關(guān)的癌癥組織中也顯示高表達(dá)，可嘗試拓展對其他實(shí)體腫瘤的治療。
參考文獻(xiàn)
歡迎加入小編團(tuán)隊(duì)成為小編一員 請加 小編微信號：wuwenjun7237 如有技術(shù)解讀、行業(yè)洞見愿意分享 |
|
|
