BioArt按：2月15日，Nature在線同時發(fā)表了分別來自紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心（Memorial Sloan-Kettering Cancer Center）Ming O. Li團隊和MIT Whitehead Institute 生物醫(yī)學(xué)研究所David M. Sabatini團隊的最新研究成果，兩篇文中共同報道了SZT2蛋白通過GATOR調(diào)控mTORC1信號通路的新發(fā)現(xiàn)。兩篇文章有什么共通之處？還有那些分歧？更好玩的是做免疫為主的Ming O. Li和大神Sabatini競爭立于不敗之地，實屬難得，不贊不行！

論文詳解：

撰文/編輯丨丁廣進(jìn) （華東師范大學(xué)）

細(xì)胞生長和增殖是一切生命活動中最基本的現(xiàn)象之一。mTORC1就是在這些最基本的細(xì)胞活動中扮演著關(guān)鍵角色的重要蛋白復(fù)合物。mTOR中文名為哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin, mTOR），是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，mTOR最早是在酵母中通過遺傳篩選被克隆鑒定到的，這一工作由瑞士巴塞爾大學(xué)的三名科學(xué)家Joseph Heitman、Rao Movva和Michael N. Hall完成，并于1991年發(fā)表在Science上【1】。1994年前后，David M.Sabatini和另外兩個課題組分別在Cell、Nature和JBC上報道在哺乳動物中分離純化到了mTOR【2,3,4】。

mTOR復(fù)合體調(diào)控細(xì)胞對包括氨基酸、壓力、氧氣和生長因子等一系列的外界刺激作出相應(yīng)反應(yīng)，在細(xì)胞生長、分化、增殖、凋亡和代謝上扮演重要角色。2004年DavidM. Sabatini組和MichaelN. Hall分別發(fā)表文章報道了一種哺乳動物mTORC2，即雷帕霉素不敏感復(fù)合體，也確定了mTORC2的結(jié)合蛋白是Rictor【5,6】。mTOR復(fù)合體有1型和2型兩種：mTORC1和mTORC2。二者都包含兩個核心組分：mTOR和mLST8，區(qū)別在于第三個核心組分：于mTORC1為Raptor，而于mTORC2為Rictor（見下圖）。Raptor是雷帕霉素靶向蛋白調(diào)節(jié)相關(guān)蛋白（regulatory-associated protein of mammalian target of rapamycin）的縮寫，而Rictor是雷帕霉素靶向蛋白的雷帕霉素不敏感組分（rapamycin-insensitive companion of mTOR）的縮寫。因此，一般認(rèn)為，mTORC1對雷帕霉素敏感，而mTORC2對雷帕霉素不敏感（部分文字引自葉升教授對徐彥輝老師有關(guān)mTORC1復(fù)合體結(jié)構(gòu)的評論，詳見BioArt此前報道：BioArt解讀丨復(fù)旦徐彥輝組等在人源mTOR1復(fù)合體結(jié)構(gòu)上取得重要進(jìn)展——附專家點評）。

圖片源自網(wǎng)絡(luò)

氨基酸作為細(xì)胞生長和增殖的重要基礎(chǔ)，感受其在細(xì)胞內(nèi)的水平對于mTORC1正確發(fā)揮功能至關(guān)重要，激活這一過程依賴于Rag GTPase酶將mTORC1定位于溶酶體表面【7】，而在應(yīng)對氨基酸的過程中有許多蛋白參與調(diào)節(jié)Rag GTPase酶的活性，這其中就包括GATOR1（作為GTPase酶激活RagA）和GATOR2（機制未知）（見下圖）。

圖片引自：Chantranupong, L.,  ... & Sabatini, D. M. (2016). The CASTOR proteins are arginine sensors for the mTORC1 pathway. Cell, 165(1), 153-164.

回到Ming O. Li和David M. Sabatini這兩篇Nature文章。Ming O. Li組的文章報道了SZ2（seizure threshold 2，通過SESN2互作蛋白才注意到）這個此前被報道突變后與癲癇發(fā)生有關(guān)的蛋白【8,9】，能夠招募部分GATOR1和GATOR2形成SOG（ZT2-orchestrated GATOR）復(fù)合體，SOG復(fù)合體的形成對于其定位在溶酶體上是必需的。進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，小鼠里面SZT2缺失會導(dǎo)致mTORC1信號通路在營養(yǎng)缺乏的條件下持續(xù)激活并且新生小鼠致死。mTORC1信號通路的過度激活一定程度上能通過過表達(dá)GATOR1組分之一的DEPDC蛋白5或者GATOR2組分之一的WDR59蛋白或者作用于溶酶體的SESN2蛋白來抑制其活性。這個工作也表明了定位于溶酶體的GATOR2在抑制mTORC1信號通路中的新功能。

不同于Ming O. Li組的文章，David M. Sabatini報道的是一個稱為KICSTOR的蛋白復(fù)合體（質(zhì)譜鑒定）在氨基酸或者葡萄糖饑餓情況下抑制mTORC1活性的調(diào)控作用，而KICSTOR的蛋白復(fù)合體由KPTN、ITFG2、C12orf66和SZT2組成，也就是說Sabatini組鑒定到的復(fù)合體包含了Ming O. Li組報道的SZT2。但是有一點值得注意的是，也是兩篇文章的分歧所在，Sabatini組文章表明KICSTOR定位在溶酶體，能夠結(jié)合并招募GATOR1而不是GATOR2，注意Ming O. Li組的文章聲稱SZT2和GATOR1/2都能結(jié)合并招募到溶酶體。

總結(jié)，兩篇Nature文章同時報道了負(fù)控mTORC1信號通路的關(guān)鍵調(diào)控蛋白或 蛋白復(fù)合體，相比之下Ming O. Li組的文章專注于SZT2這個蛋白，而Sabatini組則是通過質(zhì)譜手段鑒定到了含有SZT2蛋白的復(fù)合體KICSTOR，兩個課題組都構(gòu)建了SZT2基因敲除的小鼠。但是從目前報道的有關(guān)KICSTOR復(fù)合體蛋白組分都在一些神經(jīng)退行性疾病中有突變并且都能導(dǎo)致mTORC1高度激活來說，顯然SZT2并不是上游唯一的調(diào)節(jié)蛋白，從這一點上將，Sabatini組給出的information似乎更多一些，但是其它組分蛋白的作用機制還需要得到進(jìn)一步證實。在關(guān)于談到GATOR2的作用是，二文出現(xiàn)了一些分歧甚至是沖突，但是這一點也不足為奇，后續(xù)肯定會有報道來確證GATOR2的作用機理，不妨“讓子彈飛一會”。

BioArt點評：從來一流的工作都是面臨著激烈的競爭，Sabatini的江湖地位自不必多說了，mTOR領(lǐng)域做了太多重要的一流的發(fā)現(xiàn)了，每年發(fā)幾篇CNS家常便飯，十天前他們組還在Cell上發(fā)過一篇利用CRISPR繪制癌細(xì)胞必要基因圖譜的重要文章。而Ming O. Li組其實主要做T細(xì)胞免疫調(diào)控的，2016年還發(fā)表了一篇Cell和一篇Nature【10,11】，這次在不屬于課題組主要關(guān)注的領(lǐng)域里和Sabatini競爭，在這個過程中立于不敗之地實屬難得，大贊！最后讓讀者們感受一下二位大神的風(fēng)采（下圖）。

參考文獻(xiàn)

1．Heitman, Joseph, N. Rao Movva, and Michael N. Hall. 'Targets for cell cycle arrest by the immunosuppressant rapamycin in yeast.' Science 253.5022 (1991): 905.

2、Sabatini, D.M., ...and Snyder, S.H. (1994). RAFT1: a mammalian protein that binds to FKBP12 in arapamycin dependent fashion and is homologous to yeast TORs. Cell 78,35–43.

3．Brown,E.J., ...& Schreiber, S.L. (1994). A mammalian protein targeted by G1-arrestingrapamycin-receptor complex. Nature 369, 756–758.

4. Sabers,C.J., ...& Abraham, R.T. (1995). Isolation of a protein target of the FKBP12-rapamycincomplex in mammalian cells. J. Biol. Chem. 270, 815–822.

5. Sarbassov, D. D.,  ... & Sabatini, D. M. (2004). Rictor, a novel binding partner of mTOR, defines a rapamycin-insensitive and raptor-independent pathway that regulates the cytoskeleton. Current biology, 14(14), 1296-1302.

6. Jacinto, E., ...& Hall, M. N. (2004). Mammalian TOR complex 2 controls the actin cytoskeleton and is rapamycin insensitive. Nature cell biology, 6(11), 1122-1128.

7. Sancak, Y.,... & Sabatini, D. M. (2008). The Rag GTPases bind raptor and mediate amino acid signaling to mTORC1. Science, 320(5882), 1496-1501.

8. Falcone, M.,... & Tekin, M. (2013). An amino acid deletion in SZT2 in a family with non-syndromic intellectual disability. PloS one, 8(12), e82810.

9. Basel-Vanagaite, L.,... & Lagovsky, I. (2013). Biallelic SZT2 mutations cause infantile encephalopathy with epilepsy and dysmorphic corpus callosum. The American Journal of Human Genetics, 93(3), 524-529.

10. Cancer Immunosurveillance by Tissue-Resident Innate Lymphoid Cells and Innate-like T Cells. Dadi S, Chhangawala S, Whitlock BM, Franklin RA, Luo CT, Oh SA, Toure A, Pritykin Y, Huse M, Leslie CS, Li MO. Cell. 2016 Jan 28;164(3):365-77.

11. Graded Foxo1 activity in Treg cells differentiates tumour immunity from spontaneous autoimmunity. Luo CT, Liao W, Dadi S, Toure A, Li MO. Nature. 2016 Jan 28;529(7587):532-6.