阿爾茨海默病（AD）是一種起病隱匿的進行性發(fā)展的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。臨床上以記憶障礙、失語、失用、失認、視空間技能損害、執(zhí)行功能障礙以及人格和行為改變等全面性癡呆表現(xiàn)為特征，病因迄今未明。據(jù)統(tǒng)計我國目前60歲以上人群AD患病率為4.2%，并呈現(xiàn)逐年升高、年輕化的趨勢，目前臨床尚無根治性的藥物出現(xiàn)，由于該病可影響內(nèi)科疾病的診治，或增加患者住院率和死亡率，增加照料者照護負擔(dān)及家庭經(jīng)濟負擔(dān)，引起了社會的廣泛關(guān)注。

近期研究發(fā)現(xiàn)，AD的發(fā)生可能與胎兒期及新生兒期體內(nèi)維生素A水平較低有關(guān)。這項研究由哥倫比亞大學(xué)宋偉宏教授團隊和重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院李廷玉教授團隊共同完成，實驗結(jié)果刊登在了2017年最新一期的Acta Neuropathologica上。

該項研究對重慶市650名老人的認知狀況做了調(diào)查，研究發(fā)現(xiàn)維生素A水平低下組中有75%的人存在認知障礙的癥狀，而維生素A水平正常組只有47%的人存在認知障礙的癥狀。因此，該課題組認為維生素A水平與AD的發(fā)生可能存在一定的相關(guān)性，并開展了進一步的研究，主要研究結(jié)果如下：

據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，全世界估計有2億兒童和2000萬孕婦存在不同程度的維生素A缺乏。隨著社會和醫(yī)療水平的進步，維生素A缺乏率有所下降，而亞臨床維生素A缺乏率卻逐年上升，究其原因可能與亞臨床維生素A缺乏的臨床表現(xiàn)比較隱匿不易發(fā)現(xiàn)有關(guān)，也與目前對于維生素A預(yù)防性補充的理念普及不足有關(guān)。

維生素A是一種人體必需的脂溶性維生素，對人體的生長發(fā)育及各種生理功能中起到重要的作用，長期缺乏或不足將會導(dǎo)致兒童視覺功能發(fā)育不良、生長發(fā)育不良、造血功能下降、免疫功能下降、易患感染性疾病等。隨著醫(yī)學(xué)對維生素A的深入研究，發(fā)現(xiàn)維生素A缺乏還可能影響兒童智力發(fā)育，甚至影響遠期的學(xué)習(xí)和認知能力，導(dǎo)致AD的發(fā)生。

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院李廷玉教授團隊近年來的動物試驗研究發(fā)現(xiàn)，維生素A缺乏會損害成年和老年鼠的學(xué)習(xí)記憶功能，與學(xué)習(xí)記憶功能密切相關(guān)的腦區(qū)是海馬，而LTP（Long Term Potentiation）是學(xué)習(xí)記憶的重要生理基礎(chǔ)。亞臨床維生素A缺乏可導(dǎo)致少量CA1區(qū)神經(jīng)元缺失和壞死，使海馬神經(jīng)元細胞核的面積減小，同時直接影響海馬神經(jīng)元LTP的誘發(fā)，以及減小了LTP誘發(fā)后突觸超微結(jié)構(gòu)變化的程度。新生兒期開始的維生素A補充，可使因亞臨床維生素A缺乏對海馬神經(jīng)元的影響得到部分恢復(fù)。

1、維生素A對海馬組織形態(tài)學(xué)的影響

HE染色結(jié)果顯示維生素A缺乏組細胞核面積明顯小于對照組，由神經(jīng)元細胞核面積頻數(shù)分布來看，維生素A缺乏組有明顯的左移現(xiàn)象，提示從胚胎期開始較長期的維生素A缺乏可以引起幼鼠海馬神經(jīng)元發(fā)育不良。經(jīng)過給予維生素A的補充干預(yù)，海馬神經(jīng)元細胞核面積減小的現(xiàn)象可得到一定程度的恢復(fù)。

維生素A缺乏組海馬CA1區(qū)錐體細胞層神經(jīng)元有輕度缺失，甚至有部分神經(jīng)元壞死，提示從胚胎期開始的亞臨床維生素A缺乏可引起海馬出現(xiàn)輕度的神經(jīng)病理改變。

2、維生素A對海馬腦片LTP的影響

本研究結(jié)果表明，維生素A缺乏組LTP明顯低于對照組，提示亞臨床維生素A缺乏會影響海馬LTP的形成。如果從出生開始給予維生素A補充干預(yù)，能夠使LTP明顯升高，提示新生期干預(yù)可以使LTP部分恢復(fù)。研究推測，從胚胎期開始的維生素A缺乏對LTP的影響比生后開始的維生素A缺乏更難以糾正，可能與維生素A缺乏直接損害胚胎神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育有關(guān)。

為進一步了解維生素A對LTP的影響是否是直接效應(yīng)，在孵育維生素A缺乏組海馬腦片的ACSF中加入生理濃度的視黃酸，其LTP明顯增加，提示維生素A缺乏時，LTP的障礙是直接由維生素A缺乏導(dǎo)致的。

3、維生素A對海馬組織超微結(jié)構(gòu)的影響

電鏡觀察發(fā)現(xiàn)，空白對照組神經(jīng)氈的突觸界面曲度最小，基本為平直型，突觸后致密物（PSD）厚度薄，活性區(qū)短，突觸間隙寬度小。強直刺激后，突觸活力增加，有更多的神經(jīng)遞質(zhì)釋放，界面曲率增加使遞質(zhì)與其受體更有效地結(jié)合，有利于遞質(zhì)作用后被重新攝取，使突觸傳遞效率大大加強，學(xué)習(xí)記憶得以形成。強直刺激后維生素A缺乏組的突觸活性區(qū)長度和突觸界面曲度均明顯小于對照組，而加入生理濃度的視黃酸后突觸界面曲度加大。從突觸形態(tài)學(xué)方面提示亞臨床維生素A缺乏使海馬LTP減小，降低了突觸的傳遞效率，可能導(dǎo)致學(xué)習(xí)記憶功能障礙。

這幾項研究結(jié)果證實了維生素A對出生后大腦皮層的成熟、后部大腦以及視覺和聽覺系統(tǒng)的發(fā)育起關(guān)鍵作用，即使在已發(fā)育成熟的大腦中，神經(jīng)系統(tǒng)中需要重建結(jié)構(gòu)和功能的部位也需要視黃酸（維生素A的中間代謝產(chǎn)物）的參與。亞臨床維生素A缺乏不僅會損傷學(xué)習(xí)、記憶能力，影響兒童期大腦發(fā)育和智力發(fā)育，還可能增加成年后罹患AD的風(fēng)險。

除了維生素A之外，維生素D對大腦發(fā)育也有一定的促進作用。研究顯示，1,25-二羥維生素D3可促進神經(jīng)生長因子的表達，并激活移植到體外培養(yǎng)的海馬體中神經(jīng)突觸的生長。

因此，新生兒出生后應(yīng)盡早補充預(yù)防劑量的維生素AD制劑，尤其是對于孕期、新生兒期維生素A水平較低的高危人群，能夠促進大腦海馬神經(jīng)元的恢復(fù)，減少對學(xué)習(xí)、記憶功能的損害，同時降低成年后罹患AD的風(fēng)險。

參考文獻

1、Zeng, J., et al. Marginal vitamin Adeficiency facilitates Alzheimer’s pathogenesis. Acta Neuropathologica:1-16.

2、毛春婷, 李廷玉. 邊緣性維生素A缺乏及干預(yù)對幼鼠海馬神經(jīng)元形態(tài)與功能的影響. 營養(yǎng)學(xué)報, 2010, 32(5):484-488.