預(yù)防性抗凝治療可明顯降低患者血栓并發(fā)癥的發(fā)生率，但其在我國(guó)腫瘤相關(guān)靜脈血栓栓塞(VTE)中的預(yù)防及應(yīng)用還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不足，如何更好地推動(dòng)腫瘤患者VTE類疾病預(yù)防是目前我國(guó)腫瘤界所面臨的緊迫問題。

        目前國(guó)外針對(duì)腫瘤患者VTE的指南規(guī)范很多，主要包括美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)發(fā)布的《腫瘤相關(guān)靜脈血栓栓塞性疾病》;2015年加拿大新頒布《加拿大腫瘤患者靜脈血栓栓塞管理共識(shí)推薦》;另外，美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(NIH)、美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)(ACCP)、國(guó)際血栓與止血學(xué)會(huì)(ISTH)相繼頒布多項(xiàng)指南和專家共識(shí)，均旨在規(guī)范和改善腫瘤患者VTE的合理預(yù)防和治療。我國(guó)于2014由中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO)、中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)癌癥康復(fù)與姑息治療專業(yè)委員會(huì)(CRPC)及中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液分會(huì)白血病淋巴瘤委員會(huì)組織專家制定更新了《中國(guó)腫瘤相關(guān)靜脈血栓栓塞癥的預(yù)防與治療專家共識(shí)》，其中重要內(nèi)容如下。

        腫瘤與VTE

        惡性腫瘤本身即為VTE的重要高危險(xiǎn)因素。惡性腫瘤患者多有凝血機(jī)制異常，實(shí)驗(yàn)室檢查表現(xiàn)為纖維蛋白降解產(chǎn)物(FDP)增高、血小板計(jì)數(shù)增加、血小板聚集功能亢進(jìn)、纖維蛋白溶解系統(tǒng)功能低下和高纖維蛋白原血癥等。腫瘤患者發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)較非腫瘤患者至少增加4~6倍，并導(dǎo)致其生存率顯著下降。另外，惡性腫瘤患者應(yīng)用化療可引起血管內(nèi)皮細(xì)胞的毒性反應(yīng)及損傷。

        科蘭納(Khorana)借助包含大約2700例腫瘤患者的前瞻性觀察試驗(yàn)的數(shù)據(jù)制作了一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分模型(下表)，得分范圍為0～7分，分?jǐn)?shù)越高表明VTE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越高。正如ASCO指南指出，對(duì)于Khorana評(píng)分≥3或胰腺癌、肺癌、胃癌患者，需要向患者介紹預(yù)防性抗凝治療的風(fēng)險(xiǎn)和獲益，可使用預(yù)防劑量的低分子量肝素或普通肝素。

表  根據(jù)Khorana評(píng)分進(jìn)行VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的模型

        VTE診斷

        VTE診斷及評(píng)估內(nèi)容包括靜脈血栓的形成、血栓性靜脈炎、肺栓塞等情況。

        靜脈血栓形成典型的靜脈血栓形成臨床癥狀包括疼痛、靜脈血栓形成的同側(cè)下肢遠(yuǎn)端水腫或鎖骨上區(qū)水腫，但并非所有病例均存在上述癥狀。實(shí)驗(yàn)室檢查D-二聚體用于腫瘤患者的深靜脈血栓(DVT)診斷可靠程度有限，緣于腫瘤患者D-二聚體均升高;這時(shí)應(yīng)考慮蛋白C，如蛋白C下降應(yīng)該考慮高凝的可能。物理檢查方面推薦患者盡可能接受血管超聲檢查。多普勒靜脈超聲檢查是初步診斷DVT的首選靜脈影像學(xué)方法。如果超聲檢查結(jié)果陰性或不確定，并且臨床上持續(xù)高度懷疑DVT，建議采取其他成像方法(按優(yōu)先順序排列)：①造影劑增強(qiáng)CT掃描(即間接CT靜脈造影)，②磁共振成像(MRI及MR血管造影)，③靜脈造影。靜脈造影結(jié)果是確診DVT的金標(biāo)準(zhǔn)。

        淺表血栓性靜脈炎診斷淺表血栓性靜脈炎主要根據(jù)臨床表現(xiàn)，如觸痛、紅斑，淺靜脈相關(guān)性堅(jiān)硬條索。病變進(jìn)展期間，應(yīng)進(jìn)行影像學(xué)隨訪評(píng)價(jià)。對(duì)于大隱靜脈和股總靜脈的隱股交界處(交界處2厘米內(nèi))血栓的患者，鑒于累及深靜脈系統(tǒng)和造成栓塞的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)接受DVT的治療。共識(shí)中淺表血栓性靜脈炎并不包括周圍導(dǎo)管相關(guān)性血栓癥。

        肺栓塞典型的臨床表現(xiàn)包括不明原因的呼吸急促、胸痛、心動(dòng)過速、情緒不安、暈厥、氧飽和度下降，但并非所有肺栓塞患者都存在這些典型的臨床表現(xiàn)，建議CT血管造影(CTA)檢查作為初步診斷肺栓塞的首選成像方法。

        VTE預(yù)防與治療

        關(guān)于預(yù)防VTE樣本量最大的兩項(xiàng)研究――PROTECHT(化療期間預(yù)防靜脈血栓栓塞)和SAVE-ONCO顯示，預(yù)防用藥后，行化療的腫瘤患者VTE發(fā)生率明顯下降。

        PROTECHT研究入組1150例可走動(dòng)的患者，隨機(jī)分配至低分子量肝素預(yù)防組和安慰劑組。結(jié)果顯示。與安慰劑組動(dòng)/靜脈血栓栓塞發(fā)生率(3.9%)相比，低分子量肝素預(yù)防組(2.0%)下降50%(P=0.02)。

        SAVE-ONCO研究入組3212例可走動(dòng)、化療后的局部晚期實(shí)體瘤或轉(zhuǎn)移性腫瘤患者，隨機(jī)分配至預(yù)防劑量semuloparin組和安慰劑組。VTE發(fā)生率在semuloparin組患者為1.2%，而在安慰劑組為3.4%(P<0.001)。

        另外，我們應(yīng)看到，這兩項(xiàng)研究未根據(jù)VTE風(fēng)險(xiǎn)將患者分層。VTE預(yù)防對(duì)VTE預(yù)防可實(shí)施機(jī)械性預(yù)防、藥物預(yù)防等措施。鼓勵(lì)對(duì)所有住院腫瘤患者進(jìn)行VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，可借助較常用的Khorana評(píng)分，或者Caprini評(píng)分系統(tǒng)及VTE風(fēng)險(xiǎn)分析，并根據(jù)不同的評(píng)分結(jié)果提出抗凝建議。對(duì)于VTE風(fēng)險(xiǎn)高危、無(wú)抗凝治療禁忌的腫瘤住院患者(或臨床疑似腫瘤患者)，則應(yīng)進(jìn)行預(yù)防性抗凝治療，抗凝治療應(yīng)貫穿整個(gè)住院期間。

        VTE治療對(duì)于不合并抗凝禁忌證的腫瘤患者，一旦被確診為VTE，應(yīng)立即開始接受治療(療程5～7天)，可以使用低分子量肝素、普通肝素(靜脈給藥)或磺達(dá)肝癸鈉。對(duì)于合并VTE的腫瘤患者，低分子量肝素的長(zhǎng)期治療效果更佳。

        尤其需要重視肺栓塞的治療，診斷肺栓塞的同時(shí)，應(yīng)立即進(jìn)行肺栓塞風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。對(duì)于無(wú)抗凝治療相對(duì)禁忌證的患者，一旦被確診為肺栓塞，應(yīng)立即啟動(dòng)抗凝治療;當(dāng)評(píng)估了肺栓塞高?；颊叩哪[瘤狀況后，醫(yī)生應(yīng)考慮溶栓或其他治療措施，并同時(shí)評(píng)估患者的出血風(fēng)險(xiǎn)。

        腫瘤患者VTE預(yù)防性或治療性抗凝治療的禁忌證如下所示：近期中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)出血、顱內(nèi)或脊髓高危出血病灶;活動(dòng)性出血(大出血);24小時(shí)輸血超過2個(gè)單位;慢性、有臨床意義的可測(cè)量出血>48小時(shí);血小板減少癥(血小板<50×109/L);血小板嚴(yán)重功能障礙(尿毒癥、再生障礙性貧血等);近期進(jìn)行出血風(fēng)險(xiǎn)很高的大手術(shù);凝血障礙基礎(chǔ)疾病;凝血因子異常;凝血酶原時(shí)間(PT)或活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)升高;腰麻或腰椎穿刺;高危跌倒(頭部創(chuàng)傷)等。

        腫瘤患者VTE預(yù)防及控制是姑息治療的重要組成部分

        姑息治療重點(diǎn)關(guān)注腫瘤患者，這些患者往往伴有各種不同程度的癌痛，并且治療過程中又可能出現(xiàn)各種不適癥狀，如惡心、嘔吐、便秘、腹瀉、乏力等，其中腫瘤患者VTE預(yù)防及治療是姑息治療的重要組成部分。

        VTE的預(yù)防和控制將有利于改善腫瘤患者長(zhǎng)期生存和生活質(zhì)量，有利于抗腫瘤治療順利進(jìn)行。

        VTE可以使所有患者的并發(fā)癥、死亡率和治療復(fù)雜程度增加，同時(shí)這些并發(fā)癥也可以導(dǎo)致腫瘤患者延誤手術(shù)、化療，另外足量抗凝治療還會(huì)導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)增加。因此，做好腫瘤患者的VTE治療是一種“藝術(shù)”。

        雖然以上共識(shí)的制定是建立在可靠循證證據(jù)的基礎(chǔ)上，但仍有很多問題需要探索。我們期待未來開展的隨機(jī)對(duì)照研究將帶來更好的治療方案，例如：新型口服抗凝藥的臨床應(yīng)用研究;臨床研究設(shè)計(jì)更加精準(zhǔn)，對(duì)不同VTE風(fēng)險(xiǎn)患者進(jìn)行個(gè)體化的治療等。