隨著技術(shù)及器材的不斷更新，房顫導(dǎo)管消融正逐漸成為房顫治療的主流。但就消融手術(shù)本身而言，無論采用射頻、冷凍甚至激光等何種能量來源，無論采取包括經(jīng)典的環(huán)肺靜脈電隔離術(shù)（PVI）還是在其基礎(chǔ)之上演變而來的附加術(shù)式，如步進式消融（STEPWISE）、線性消融（linear ablation）、復(fù)雜碎裂電位消融（CFAE）、基于雙極電壓的竇律下心房基質(zhì)改良（STABLE-SR），其針對持續(xù)性房顫（PeAF）及長程持續(xù)性房顫（LSAF）的遠期手術(shù)成功率均難以達到類似陣發(fā)性房顫（PAF）那樣令人滿意的結(jié)果。歐陽非凡教授對202例平均接受2次CPVI消融的LSAF患者進行了長達56.3個月的隨訪發(fā)現(xiàn)，單次術(shù)后的成功率僅為20.3％，而經(jīng)過多次手術(shù)，竇律持續(xù)率可升至45.0％。2015年發(fā)表在N Engl J Med雜志上的STAR AF研究也發(fā)現(xiàn)，在PVI基礎(chǔ)上針對復(fù)雜電位的消融或額外線性消融并不能較PVI術(shù)式提高成功率。

究其原因，這主要受限于房顫復(fù)雜的病理生理機制。目前較為一致的觀點是，心房纖維化所導(dǎo)致的心房解剖學(xué)重構(gòu)及電學(xué)重構(gòu)均與房性心律失常的發(fā)生及進展有關(guān)。人類術(shù)中標(biāo)本研究發(fā)現(xiàn)，房顫患者心房肌細胞外間隙存在膠原組織過度沉積。間質(zhì)纖維化的進展會引起細胞電學(xué)偶聯(lián)的改變，從而產(chǎn)生沖動傳導(dǎo)的各向異性，進而引起包括折返在內(nèi)的各種心律失常。Marrouche等通過延遲增強磁共振（DE-MRI）技術(shù)對心房纖維化進行定位及量化，提出所謂“Utah分級”（圖1），即0％～5％增強為Utah Ⅰ級，5％～20％增強為Utah Ⅱ級，20％～35％增強為Utah Ⅲ級，＞35％增強為Utah Ⅳ級。小樣本病理研究發(fā)現(xiàn)，PeAF、PAF及無AF者的心房纖維化程度分別為51％、14％及5％。電解剖雙極電壓標(biāo)測也提示，存在心律失?；|(zhì)的心房肌，其竇律下的雙極電壓往往較低，且存在較多復(fù)雜碎裂電位及緩慢傳導(dǎo)分布。因此，有學(xué)者提出了“纖維性心房心肌病”（FACM）的概念，即心房纖維化是心肌進展性疾病，而房顫、病竇綜合征等則是FACM最常見的表現(xiàn)形式。

圖1. 心房纖維化的Utah分級

2013年JAMA Intern Med雜志發(fā)表的一項研究，對導(dǎo)管消融前后植入式心內(nèi)記錄器（ICM）記錄到的房性心律失常（AA）負荷變化進行了分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，消融后AA負荷可較術(shù)前顯著降低（3.8 vs. 1.1 h/d），但仍不能達到完全消除；而消融后無癥狀A(yù)A的比例反而較術(shù)前有所升高。因此單從消融治療的角度來說，目前各種針對心房基質(zhì)的改良消融策略均未能取得突破性的治愈率。即使是消融成功率較高的PAF患者，導(dǎo)管消融尚且只是目前顯著優(yōu)于抗心律失常藥物（AADs）的控制房顫癥狀的首選手段，目前的臨床循證證據(jù)尚不足以支持指南將導(dǎo)管消融治療作為房顫患者預(yù)防卒中的適應(yīng)證。

與此同時，與房顫消融相關(guān)的抗凝策略仍存在很多懸而未決的問題。例如，房顫消融空白期術(shù)后，CHA₂DS₂-VASc評分≥2分的人群中，處方OAC的患者比例有多少？抗凝達標(biāo)的人群有多少？無論手術(shù)與否，有多少人能堅持長期服用新型口服抗凝藥（NOACs）？CHA₂DS₂-VASc評分因素如年齡剛好處于臨界范圍時，如64～65歲，該如何制定其抗凝策略？采取復(fù)雜術(shù)式（如BOX術(shù)式）消融后，如房顫仍發(fā)作，是否會增加其血栓風(fēng)險？

因此，在卒中預(yù)防方面，人們把視線焦點聚焦在了針對左心耳的干預(yù)上。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，房顫至少引起20％以上的缺血性卒中，其增加栓塞性卒中的風(fēng)險至少高于無房顫人群5倍以上。而LAA則是房顫患者血栓的重要來源。經(jīng)尸檢、經(jīng)食道超聲心動圖（TEE）或外科術(shù)中直視發(fā)現(xiàn)，房顫患者心腔內(nèi)血栓發(fā)生率為13％，其中90％以上的心房血栓均來自于LAA。理論上LAA的封閉或封堵手術(shù)可顯著降低房顫患者心源性栓塞的發(fā)生率。

早期對心耳的干預(yù)手段來自于外科手術(shù)。單純從外科房顫消融治療的角度來看（圖2），心內(nèi)膜的迷宮術(shù)（Cox-Maze）無論在3個月空白期后（93％ vs. 89％ vs. 76％）還是在術(shù)后1年（87％ vs. 72％ vs. 71％），其竇律維持率都高于單純心外膜外科消融及雜交術(shù)式（外科外膜消融聯(lián)合內(nèi)膜導(dǎo)管消融），但創(chuàng)傷大、費用高、需要體外循環(huán)支持是其致命性的缺點，因而難以在廣大房顫患者中推廣。但在外科消融的基礎(chǔ)上聯(lián)合對LAA的干預(yù)是否能改善成功率呢？近期發(fā)表在Heart Rhythm上的一項研究發(fā)現(xiàn)，PeAF擬行外科AF消融的患者，隨機切除LAA，經(jīng)過18個月的隨訪，并未能增加遠期成功率。

圖2. 外科房顫術(shù)式的療效對比

曾幾何時，外科左心耳封堵術(shù)（LAAC）一直作為術(shù)中的輔助治療手段而存在。2014年AHA/ACC/HRS房顫指南也認為，心臟外科術(shù)中預(yù)防性切除或封閉LAA，是一種降低房顫患者未來血栓栓塞事件風(fēng)險的手段。但事實真的如此嗎？2016年Circulation雜志上發(fā)表了著名的Mayo Clinic心臟外科數(shù)據(jù)庫調(diào)查，在9792例CABG和／或瓣膜外科手術(shù)患者中，行外科LAAC的患者469例（11例外科切除，458例套扎），并與非LAAC者相對比。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，術(shù)后早期（30天內(nèi)）AF的發(fā)生率為34％，其中行外科LAAC的患者占68％，LAAC是心臟外科術(shù)后AF發(fā)生的獨立預(yù)測因子［OR 3.88（2.89～5.20）］。從預(yù)防卒中的角度來看，該研究經(jīng)過平均9.1年的隨訪發(fā)現(xiàn)，無論是原始分組還是按照傾向性積分校正后的分組，外科LAAC對遠期卒中的發(fā)生率均無影響［HR 1.07（0.72～1.58）］，且對遠期生存率也無影響［HR 0.92（0.75～1.13）］。無獨有偶，2015年N Engl J Med雜志上發(fā)表了一項外科聯(lián)合手術(shù)對卒中預(yù)防的研究，入選260例PeAF或LSAF患者行二尖瓣外科手術(shù)（MVS）同時行外科LAAC，隨機分為聯(lián)合外科消融組（又隨機分為PVI亞組或雙方Maze術(shù)式亞組）和不消融組。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，外科LAAC聯(lián)合消融治療雖然可以顯著減少AF發(fā)生率，但其獲益與消融策略無關(guān)，而且外科聯(lián)合治療，并未改善死亡率［HR 0.76（0.32～1.84）］或復(fù)合終點［死亡、卒中、心衰住院、心衰加重，HR 1.12（0.67～1.89）］。

但值得我們關(guān)注的是，與單純外科心內(nèi)膜消融相比，外科雜交手術(shù)不僅顯著延長了LSAF患者的手術(shù)時間（276.9±63.5 vs. 203.15±67.34 min，P＜0.001）和住院天數(shù)（5 vs. 1，P＜0.001），更有增加主要并發(fā)癥及死亡率的風(fēng)險（20.8％ vs. 2.9％，P＝0.036）。其12個月（24％ vs. 63％，P＜0.001）及24個月（19％ vs. 54％，P＜0.001）的手術(shù)成功率均劣于單純心內(nèi)膜消融。

由此可見，外科途徑對房顫的聯(lián)合干預(yù)似乎并沒有達到理想的效果，其顯著的創(chuàng)傷及并發(fā)癥風(fēng)險，可能使得房顫的外科聯(lián)合治療舉步維艱。2016年歐洲房顫指南也指出，外科對LAA的封閉干預(yù)需考慮到術(shù)后心耳殘余漏或不完全切除所帶來的卒中風(fēng)險，無論是開胸心臟手術(shù)術(shù)中封閉或切除LAA，還是外科AF消融時封閉或切除LAA，甚至經(jīng)胸腔鏡單獨行LAAC手術(shù)，術(shù)后對于有卒中風(fēng)險的患者仍推薦繼續(xù)口服抗凝治療。

相比創(chuàng)傷較大的外科干預(yù)手段而言，內(nèi)科左心耳封堵（LAAC）的介入治療以其更為明顯的優(yōu)勢而逐漸被接受并成為臨床主流治療方案。這主要建立在2項關(guān)鍵性的隨機對照臨床研究基礎(chǔ)之上，即PROTECT-AF研究和PREVAIL研究。研究結(jié)果顯示在主要復(fù)合終點事件（卒中、全身性栓塞或心血管死亡事件）中，左心耳封堵器不劣于華法林。而且，LAAC使得出血性卒中事件發(fā)生率降低80％，心血管相關(guān)死亡減少50％以上。PROTECT-AF研究的4年隨訪結(jié)果顯示，LAAC在減少主要終點事件、心血管死亡及全因死亡方面均顯著優(yōu)于華法林，且優(yōu)勢達到34％～60％。因此在2015年3月，美國食品與藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)了左心耳封堵器投入臨床使用，理由是LAAC可降低非瓣膜性房顫患者的卒中風(fēng)險。

另一方面，臨床上有40％以上存在OAC指征的AF患者存在華法林的相對或絕對禁忌，出于耐受性及依從性的原因，只有不到50％的患者可接受華法林治療。而時下較為熱議的NOACs也存在消化道出血、缺乏拮抗劑、費用昂貴及一天兩次服藥依從性差的相對不足，因此LAAC可作為OAC不能耐受患者的抗凝替代治療。

正是基于創(chuàng)傷性小、導(dǎo)管消融與LAA封堵的優(yōu)勢互補，內(nèi)科介入對房顫的“一站式治療”正受到越來越多的關(guān)注。

最早的“內(nèi)科一站式治療”經(jīng)驗發(fā)表在2012年的JAHA雜志上。該研究共入選了30例房顫患者，其中PAF43％，PeAF40％，LSAF17％，平均CHADS₂評分2.5分，平均CHA₂DS₂-VASc評分3分，HAS-BLED評分2分。30例患者均順利完成房顫導(dǎo)管消融并成功植入WATCHMAN封堵器，平均封堵器尺寸24 mm，術(shù)中經(jīng)TEE確認封堵器到位，即刻殘余漏者3例。聯(lián)合手術(shù)效率較高，平均術(shù)程97.3 min，其中LAAC時間38 min，平均住院日2天，可較傳統(tǒng)外科雜交或聯(lián)合手術(shù)顯著提高手術(shù)室及住院周轉(zhuǎn)率。內(nèi)科聯(lián)合手術(shù)安全性較好，圍術(shù)期未發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥（無心包積液、空氣栓塞或大出血）。術(shù)后經(jīng)過1年隨訪竇律維持率為70％，封堵器殘余漏2例，所有患者均未出現(xiàn)血栓栓塞事件。另一項發(fā)表在Europace上的研究也得到了類似的結(jié)論，35例CHA₂DS₂-VASc及HAS-BLED評分均為3.1分的癥狀性房顫患者接受內(nèi)科聯(lián)合治療后，即刻成功率97％，其中WATCHMAN與ACP（AMPLATZER Cardiac Plug）封堵器分別為29例及6例；圍術(shù)期3例出現(xiàn)心包填塞，未發(fā)現(xiàn)其他嚴(yán)重并發(fā)癥。術(shù)后TEE隨訪，僅1例患者存在＜5 mm的微小殘余漏，其余均完全封閉。術(shù)后13個月隨訪竇律維持率為78％，97％停用OAC結(jié)果令人滿意。其中1例WATCHMAN封堵器植入患者因房顫復(fù)發(fā)進行了再次消融，術(shù)中未見封堵器對消融操作存在不良影響。

內(nèi)科一站式治療中，如果先行LAAC術(shù)式，封堵器尤其是ACP封堵器的外盤是否會影響消融導(dǎo)管操作呢？德國漢堡圣喬治中心2015年發(fā)表在Heart Rhythm報道的經(jīng)驗發(fā)現(xiàn)，使用兩種封堵器的聯(lián)合治療均未影響后續(xù)術(shù)中的房顫導(dǎo)管操作，其8例患者中有3例在PVI基礎(chǔ)上行前壁及二尖瓣峽部線消融，其中1例還進行了LAA電隔離。消融術(shù)前TEE證實，所有病例均未出現(xiàn)封堵器移位、殘余漏或血栓形成，術(shù)后隨訪僅1例患者在第113天發(fā)現(xiàn)WATCHMAN封堵器表面出現(xiàn)附著血栓（圖3），此時該患者一直使用達比加群酯150 mg bid抗凝。

圖3. 隨訪387±355 d，6例患者進行了食管超聲心動圖檢查，沒有發(fā)生封堵器移位或分流。其中1例患者發(fā)生了封堵器相關(guān)的血栓（紅色箭頭），但患者已經(jīng)使用了達比加群抗凝

如果先行房顫消融，我們可能有何顧慮呢？來自澳洲的Karen等對98例平均CHA₂DS₂-VASc評分2.6分的房顫患者，在導(dǎo)管消融后即刻進行了LAAC（均使用WATCHMAN封堵器），消融前后超聲對比發(fā)現(xiàn)，部分病例存在左上肺靜脈與左心耳之間的嵴部（Ridge）消融后的即刻水腫，但從LAAC術(shù)后即刻超聲結(jié)果看，似乎封堵器與水腫部位還有明顯距離。所有病例中LAAC成功率94％，術(shù)后12個月完全封堵率86％，消融成功率77％。6周隨訪時新發(fā)封堵器邊緣漏28例（抗凝方案：29％華法林，39％達比加群，32％利伐沙班），6個月隨訪時18例殘余漏消失，另外10例1年隨訪時殘余漏均＜2 mm。這可能與消融后水腫導(dǎo)致器械血栓及封堵器“露肩”（shoulder protrusion）有關(guān)。

與此同時，該研究也是目前內(nèi)科一站式治療隨訪時間最長的報道。經(jīng)過長達5年的隨訪，98例患者中僅1例（CHA₂DS₂-VASc評分5分）在術(shù)后24個月時發(fā)生左側(cè)額葉急性梗塞（神經(jīng)內(nèi)科考慮其病因為動脈粥樣硬化），該患者起搏器程控記錄提示聯(lián)合治療術(shù)后一直維持竇律，術(shù)后TEE結(jié)果也一直令人滿意（僅2 mm固定邊緣漏）。1例患者術(shù)后5月因非疾病原因自殺，死后尸檢發(fā)現(xiàn)，封堵器表面完全內(nèi)皮化，無心源性血栓（圖4）。

圖4. 尸檢發(fā)現(xiàn)，LAAC術(shù)后5月封堵器表面完全內(nèi)皮化

對于房顫一站式我們需要關(guān)注的另一個問題是左心耳干預(yù)與房顫負荷的相關(guān)性。Alexander等入選了89例CHA₂DS₂-VASc評分≥2分、HAS-BLED評分≥3分的房顫患者，隨機接受單純PVI（44例）或PVI聯(lián)合LAAC（45例）治療。經(jīng)過24個月的隨訪發(fā)現(xiàn)，額外行LAAC的患者如我們所預(yù)期，并未改善房顫遠期復(fù)發(fā)率（60％ vs. 66％，P＝0.49），但其在空白期內(nèi)的房顫負荷顯著高于僅行PVI組，在術(shù)后第1及第2個月組間差異均存在統(tǒng)計學(xué)意義（P值分別為0.004和0.04），即LAAC有增加患者空白期內(nèi)房顫負荷的風(fēng)險。這主要從LAA封閉的病理生理機制去考慮。LAA是一個比LA延展性更差的心腔，也是LA的解壓心腔，有助于分流LA急劇升高的壓力。動物研究提示，LAA切除可使容量或壓力負荷的血流動力學(xué)反應(yīng)受損，阻斷LAA入路可導(dǎo)致LA舒張期壓力－容積相關(guān)的動態(tài)僵硬度升高；LAA封閉后，LA容積增加受阻，心房肌順應(yīng)性下降，房內(nèi)壓升高更明顯，PV進一步擴張，如同時合并內(nèi)皮功能不全，可能促進術(shù)后AF進展及血栓形成。但LAAC本身可以降低AF帶來的血栓風(fēng)險，故而我們需要考慮的是，單純行LAA封堵的患者其圍術(shù)期3個月內(nèi)的左房壓和房顫負荷是否均會顯著升高？如果答案是肯定的，LAA封堵術(shù)后常規(guī)45天抗凝方案，是否有延長的必要？

對于房顫內(nèi)科一站式治療的嘗試還不僅僅局限于導(dǎo)管射頻消融，2016年Europace剛剛發(fā)布了冷凍球囊消融聯(lián)合LAAC的研究結(jié)果，設(shè)計上述兩種主流LAA封堵器。入選人群中有20％是PeAF患者，既往有卒中／一過性腦缺血發(fā)過（TIA）病史者占86％。結(jié)果同樣令人滿意，經(jīng)過24個月隨訪，單次消融成功率達71％，再次消融成功率達84％，1年時TEE隨訪完全封堵率為92％，未發(fā)生血栓栓塞事件或出血事件。

正是基于對LAA單獨或聯(lián)合干預(yù)的研究結(jié)果，有不少專家認為，LAA可能是未來LSAF患者消融的新靶點。Di Biase教授認為，27％的房顫／房速復(fù)發(fā)與LAA有關(guān)。近期JACC發(fā)表了BELIEF研究結(jié)果，引起業(yè)界關(guān)注。在這項國際多中心研究中，所有LSAF患者隨機接受LA廣泛消融＋經(jīng)驗性LAA隔離（85例）或僅行LA廣泛消融（88例），如圖5所示。結(jié)果在12個月隨訪時，LAA隔離組單次手術(shù)成功率顯著高于對照組（56％ vs. 28％，HR 1.92，P＝0.001）；再次手術(shù)后24個月隨訪，LAA隔離組成功率依然高于對照組（76％ vs. 56％，HR 2.24，P＝0.003）。但值得注意的是，在93例行TEE隨訪的患者中，有51.6％的患者存在LAA功能受損，這其中以LAA峰流速減慢為主，這不得不令我們擔(dān)心LAA隔離所帶來的潛在血栓栓塞風(fēng)險，這也從另一個側(cè)面印證了房顫一站式治療的必要性。同年歐陽非凡教授發(fā)表的另一項研究卻發(fā)現(xiàn)，常規(guī)消融聯(lián)合LAA隔離，雖然成功率可達64％，但卻會顯著增加術(shù)后卒中／血栓事件的風(fēng)險（隨訪6.5個月，50例LAA隔離患者中2例卒中，1例TIA，10例LAA血栓，而對照組50例基線資料及消融術(shù)式匹配但未行LAA隔離的患者均未發(fā)現(xiàn)血栓或卒中）。因此我們有理由相信，對于那些常規(guī)消融術(shù)中發(fā)現(xiàn)LAA電壓偏低或流速減慢的LSAF患者，也很可能會從進一步LAAC干預(yù)或聯(lián)合治療中獲益。

圖5. BELIEF研究：左心耳電隔離在長程持續(xù)性房顫消融中的應(yīng)用

我中心是國內(nèi)最早倡導(dǎo)房顫內(nèi)科介入一站式治療的中心之一，早在2015年上半年就率先開展了房顫消融聯(lián)合左心耳封堵手術(shù)。目前一站式治療所針對的患者人群主要是不適合抗凝或卒中高危的癥狀性房顫患者。從目前的近50例經(jīng)一站式治療的患者中的6～15月的隨訪中未發(fā)現(xiàn)血栓栓塞事件和嚴(yán)重手術(shù)并發(fā)癥?？傮w而言，一站式治療的安全性好，可降低卒中或血栓栓塞事件，且不增加手術(shù)風(fēng)險。聯(lián)合手術(shù)還可以減少患者對二次手術(shù)的恐懼，空白期之后抗凝方案即可改為雙聯(lián)抗血小板治療，從而可減少高卒中風(fēng)險患者房顫消融術(shù)后長期抗凝治療帶來的出血風(fēng)險。目前我們尚未發(fā)現(xiàn)因肺靜脈與心耳間嵴部水腫導(dǎo)致左心耳口徑測量不符所導(dǎo)致的封堵器安置不當(dāng)或脫落的情況，也未發(fā)現(xiàn)聯(lián)合術(shù)式導(dǎo)致手術(shù)中斷或延長手術(shù)時間的情況，或增加血管并發(fā)癥等風(fēng)險。即使使用ACP封堵器，也未發(fā)現(xiàn)封堵盤遮擋嵴部對消融造成的不利影響。當(dāng)然，聯(lián)合手術(shù)的缺點是增加了單次手術(shù)及住院費用。

我們有理由相信，隨著聯(lián)合手術(shù)經(jīng)驗的不斷積累，一站式治療對左心耳的干預(yù)很可能會改變長程持續(xù)性房顫的消融策略。