冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）是當(dāng)前治療急性冠脈綜合征的最重要手段，其發(fā)展經(jīng)歷了最初的球囊擴(kuò)張、裸金屬支架（BMS）、其后的第一代藥物涂層支架（DES），以及現(xiàn)在的第二代DES、生物可降解DES。長期以來，再狹窄一直是困擾PCI療效的一個(gè)主要問題。在單純球囊擴(kuò)張時(shí)代，ISR的發(fā)生率高達(dá)50%，進(jìn)入BMS時(shí)代后，這一數(shù)字降低到20%～40%，DES使其進(jìn)一步降低到現(xiàn)今的5%～10%。但即便如此，ISR仍舊是當(dāng)前PCI治療領(lǐng)域亟待解決的問題。加之近年又有研究發(fā)現(xiàn)DES置入后存在“晚期追趕現(xiàn)象”，因此DES-ISR引起學(xué)界越來越多的重視。

　　1.ISR的定義與分類

　　ISR可分為影像學(xué)再狹窄和臨床再狹窄，前者是指冠脈造影明確支架置入段管腔丟失≥50%，根據(jù)狹窄長度及與支架的關(guān)系，又可分為4型：局灶型（focal），狹窄長度小于10mm，可位于支架內(nèi)、連接處、邊緣，也可呈多灶（multifocal）分布；彌散型（diffuse），狹窄長度大于10mm，位于支架內(nèi)；增殖型（proliferative），狹窄長度大于10mm，且邊緣延伸至支架外；完全閉塞型（totalocclusion），狹窄處完全閉塞，TIMI血流0級(jí)。而臨床再狹窄則定義如下：管腔丟失≥70%導(dǎo)致的靶病變血運(yùn)重建，伴或不伴有缺血癥狀與體征；或管腔丟失≥50%，且并存在以下臨床狀況中的一條：存在復(fù)發(fā)性心絞痛，且推測(cè)與靶血管相關(guān)；存在心肌缺血的客觀證據(jù)，且推測(cè)與靶血管相關(guān)；血管功能性評(píng)價(jià)存在陽性發(fā)現(xiàn)，如FFR以及IVUS。

　　2.ISR的危險(xiǎn)因素

　　ISR的危險(xiǎn)因素可從以下五個(gè)方面來概括。（1）臨床因素：糖尿病與ISR病史被認(rèn)為是再次發(fā)生ISR的強(qiáng)烈危險(xiǎn)因素，而男性、老齡、高血壓也被認(rèn)為與ISR正相關(guān)，但作用較弱，吸煙雖然是冠心病、心梗等疾病的強(qiáng)烈危險(xiǎn)因素，但是對(duì)于ISR而言，它卻是一個(gè)保護(hù)因素；（2）生物學(xué)因素：炎癥反應(yīng)是ISR發(fā)生的必備環(huán)節(jié)，因此學(xué)者探討了一些炎癥指標(biāo)與ISR的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)CRP與BMS-ISR呈正相關(guān)，而與DES-ISR無關(guān)。腫瘤壞死因子（TNF）是炎癥反應(yīng)的重要介質(zhì)，它亦被發(fā)現(xiàn)與ISR相關(guān)，且其基因多態(tài)性也與ISR有顯著關(guān)系。另外一些參與血管重構(gòu)與功能的物質(zhì)也與ISR相關(guān)，如基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）、一氧化氮合成酶（NOS）等；（3）遺傳學(xué)因素：一些分子的基因多態(tài)性與ISR顯著相關(guān)，除了前文提及的TNF、NOS，還包括IL-10、血小板糖蛋白（ITGB3）等；（4）斑塊相關(guān)因素：會(huì)導(dǎo)致ISR升高的斑塊相關(guān)因素包括慢性完全閉塞病變、再狹窄性病變、血管彎曲、長病變、ACC/AHAC型病變、小血管病變、鈣化病變；（5）手術(shù)操作相關(guān)因素：如前所述，單純球囊擴(kuò)張或BMS置入的ISR發(fā)生率顯著高于DES置入，多枚支架置入、支架斷裂、PCI后管腔內(nèi)徑太小也會(huì)導(dǎo)致ISR發(fā)生率顯著上升，而使用IVUS指導(dǎo)PCI策略則可以顯著降低ISR發(fā)生率。

　　3.ISR的特點(diǎn)與進(jìn)程

　　BMS-ISR與DES-ISR有不同的特點(diǎn)與發(fā)展進(jìn)程。目前認(rèn)為，BMS-ISR可分為三個(gè)階段：第一階段為BMS置入后6個(gè)月～1年，此期內(nèi)膜增生達(dá)到高峰，但是相對(duì)穩(wěn)定，較少出現(xiàn)臨床缺血事件；第二階段為BMS置入后1～4年，此期為內(nèi)膜退行階段（neointimalregression），可能與平滑肌成熟、血管外基質(zhì)成熟有關(guān)；第三階段為4年以后，管腔狹窄開始繼續(xù)加重，認(rèn)為與新生動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)。而DES則先是經(jīng)歷支架置入前6個(gè)月的穩(wěn)定期，然后進(jìn)入持續(xù)的內(nèi)膜增生、新生動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展期，該過程被稱為“晚期追趕現(xiàn)象”，可能與血管延遲修復(fù)、持續(xù)炎癥反應(yīng)相關(guān)。鑒于BMS-ISR與DES-ISR有所不同，因此在治療時(shí)需區(qū)別對(duì)待。另外，目前已觀察到不同類型的DES可能存在不同的ISR進(jìn)程，但是證據(jù)尚不夠充分，還需要進(jìn)一步收集數(shù)據(jù)。

　　4.當(dāng)前問題：怎樣處理ISR？

　　ISR的最佳治療策略尚不明確，目前可供的選擇的手段有切割球囊、藥物洗脫球囊、藥物涂層支架、放射治療、外科手術(shù)等。放射治療因其手術(shù)難度高、風(fēng)險(xiǎn)高等原因已被逐漸棄用，外科手術(shù)治療對(duì)復(fù)雜的ISR病變可以考慮，但是目前尚無隨機(jī)對(duì)照研究探討其相對(duì)于其他手段的優(yōu)劣。因此，本文主要討論前三種治療手段，對(duì)近年文獻(xiàn)作一總結(jié)。

　　4.1切割球囊

　　和普通球囊相比，切割球囊在理論上可以同時(shí)將斑塊縱行切開與擴(kuò)張，因此可獲得較大的管腔，同時(shí)減少對(duì)血管的損傷。但這種理論在ISR治療中并未轉(zhuǎn)化為臨床事實(shí)，一項(xiàng)研究比較了普通球囊與切割球囊對(duì)ISR的效果，發(fā)現(xiàn)二者在再發(fā)ISR、晚期管腔丟失、靶血管血運(yùn)重建等方面無顯著差異，但切割球囊會(huì)導(dǎo)致更高的心梗發(fā)生率。另一項(xiàng)研究比較了切割球囊和雷帕霉素支架（SES）處理局灶型ISR（長度小于10mm）的優(yōu)劣，發(fā)現(xiàn)SES可以降低晚期管腔丟失和再發(fā)狹窄。故目前切割球囊并不作為ISR常用的治療手段。

　　4.2藥物洗脫球囊

　　藥物洗脫球囊在結(jié)構(gòu)上與普通球囊類似，但是表面覆蓋了一層抗增殖藥物（均為紫杉醇），在球囊擴(kuò)張時(shí)高濃度的釋放藥物至血管壁，并維持不到1周的時(shí)間，以此保證早期抑制血管平滑肌增殖，又避免影響晚期血管內(nèi)皮化。目前已完成的數(shù)項(xiàng)臨床對(duì)照研究均表明，藥物洗脫球囊在治療ISR時(shí)顯著優(yōu)于普通球囊。另外尚有5項(xiàng)研究正在進(jìn)行，試圖探討藥物洗脫球囊與DES在治療ISR時(shí)的優(yōu)劣，其結(jié)果令人期待。值得一提的是，目前市場(chǎng)上共有8種藥物洗脫球囊，其覆蓋的藥物劑量并不一致，而不同類型洗脫球囊之間的比較結(jié)果也不一致。而且有研究發(fā)現(xiàn)DES患者出現(xiàn)ISR時(shí)，藥物洗脫球囊的治療效果弱于BMS-ISR，其原因并不清楚，可能與DES-ISR的特點(diǎn)有關(guān)，因?yàn)槌艘恍〣MS與DES共有的ISR危險(xiǎn)因素，DES還存在與藥物涂層相關(guān)的危險(xiǎn)因素，當(dāng)DES患者出現(xiàn)ISR時(shí)，說明局部抗增殖作用可能已經(jīng)失敗，因此再次予以藥物球囊治療效果較差。目前僅有2項(xiàng)較小規(guī)模研究探討了藥物洗脫球囊與DES（均為SES）治療ISR（1項(xiàng)為BMS-ISR，1項(xiàng)為DES-ISR）的優(yōu)劣，發(fā)現(xiàn)藥物洗脫球囊的效果并不劣于DES。因此目前可作如下結(jié)論：藥物洗脫球囊在治療BMS-ISR和DES-ISR均優(yōu)于普通球囊，但是和DES的比較缺乏足夠數(shù)據(jù)。雖然在2010年指南中將藥物洗脫球囊治療ISR作為IIa類推薦，尚需更多研究來支持藥物球囊的有效性。

　　4.3藥物支架

　　近期發(fā)表的一項(xiàng)納入28個(gè)研究的大型薈萃分析證實(shí)了DES治療ISR的效果顯著優(yōu)于其他傳統(tǒng)治療手段，包括BMS、球囊擴(kuò)張、切割球囊和放射治療。前文述及，在比較DES和藥物球囊治療ISR時(shí)缺乏足夠的數(shù)據(jù)，目前僅有的2項(xiàng)較小規(guī)模研究認(rèn)為后者并不劣于前者。而在討論DES治療ISR時(shí)，常常需要關(guān)注的另外一個(gè)問題是DES的類型，因?yàn)槔碚撋险J(rèn)為ISR的原因之一是藥物抵抗，故置入相同或不同的DES可能會(huì)影響ISR預(yù)后。目前有3項(xiàng)研究比較了不同類型DES治療ISR的效果，其中1項(xiàng)比較PES和SES治療SES-ISR（大部分為局灶型ISR）的效果，1項(xiàng)比較SES和EES治療DES-ISR（全部為彌散型）的效果，另外1項(xiàng)比較了PES和EES治療ISR（包括BMS-ISR和DES-ISR）的效果。這3項(xiàng)研究均發(fā)現(xiàn)，不同類型的DES治療ISR效果相似。這些初步結(jié)果提示，彌散型ISR可能也并非藥物抵抗導(dǎo)致，因?yàn)閺浬⑿虳ES-ISR采用不同種類的DES治療，其結(jié)果也相似。這3項(xiàng)研究涵蓋了不同ISR類型、不同DES（一代與二代DES、一代DES之間）之間的比較，因此代表性很好。當(dāng)然，未來尚需更多研究數(shù)據(jù)支持上述初步結(jié)論。

　　另外，隨著ISR治療例數(shù)的增加，再發(fā)性ISR（recurrentISR）也逐漸引起重視，近期一項(xiàng)研究探討了該問題。1101例ISR病變置入DES治療后，又有142例患者出現(xiàn)了再發(fā)性ISR，研究者將其分為2組，1組接收普通球囊擴(kuò)張治療，1組再次置入DES（此時(shí)血管內(nèi)已經(jīng)有3枚重疊的支架），結(jié)果發(fā)現(xiàn)再次DES置入的效果顯著優(yōu)于球囊擴(kuò)張。盡管該研究的設(shè)計(jì)可能導(dǎo)致其存在一些干擾因素，但是它提供了一種新的視角與方法，未來值得進(jìn)一步大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照研究明確其有效性與安全性。此外，鑒于藥物洗脫球囊在ISR治療中的出色表現(xiàn)，未來可進(jìn)一步探討其在再發(fā)性ISR治療中的效果。

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