APS是一種系統(tǒng)性自身免疫性疾病，患者除了抗磷脂抗體持續(xù)陽性外，也會有發(fā)生靜脈/動脈血栓和/或不良妊娠結(jié)局的可能。APS可為原發(fā)疾病，也可繼發(fā)于其它疾病，如：SLE。

抗磷脂抗體

抗磷脂抗體能拮抗磷脂結(jié)合蛋白，根據(jù)國際分類標(biāo)準(zhǔn)可將其分為抗心磷脂抗體(Anticardiolipin antibody,aCL)、抗β2-糖蛋白I抗體(Anti-beta2-GlycoproteinIantibody,Anti-β2GP-I)、狼瘡抗凝物(LupusAnticoagulant,LA)。除此之外，有的抗磷脂抗體由于缺乏標(biāo)準(zhǔn)化測試或臨床意義尚不明確，未被列入國際分類標(biāo)準(zhǔn)中，如抗凝血酶原抗體、抗磷酯酰絲氨酸、磷脂酰肌醇抗體等。

有如下情況應(yīng)當(dāng)懷疑APS診斷

1)有一次及以上其它原因所不能解釋的動/靜脈血栓事件，尤其是年輕患者。2)有一次及以上的不良妊娠結(jié)局，包括孕10周以上自然流產(chǎn)、嚴(yán)重先兆子癇或胎盤功能不良所致的早產(chǎn)，或孕10周以內(nèi)的多次妊娠丟失。3)其它原因所不能解釋的血小板減少或血凝集試驗延長(如:APTT延長)。其它與APS相關(guān)的臨床特征包括網(wǎng)狀青斑、瓣膜性心臟病、神經(jīng)科檢查發(fā)現(xiàn)認(rèn)知障礙和白質(zhì)損傷等。對于系統(tǒng)性免疫疾病患者，特別是SLE患者，應(yīng)該結(jié)合患者癥狀排除其同時患APS的可能。由于快速血清學(xué)試驗(RPR)檢測梅毒時使用的抗原中含有磷脂，所以當(dāng)患者梅毒血清學(xué)實驗呈現(xiàn)假陽性時，可能提示其體內(nèi)有抗磷脂抗體。然而，對于有靜脈血栓的老年患者，和/或有明確血栓形成原因的患者一般不做APL的檢測。

診斷評估

對于懷疑患APS的患者，醫(yī)生會根據(jù)病史、體格檢查和實驗室APL的檢測結(jié)果進(jìn)行綜合評估。

1)病史：包括其發(fā)生血栓事件的性質(zhì)和頻率、女性患者的妊娠結(jié)局和血栓癥的危險因素(例如：運(yùn)動少、服用避孕藥和/或有血栓形成的家族史等)。使用肝素也有可能誘發(fā)血小板減少，引起肝素誘發(fā)的血小板減少癥(heparin-induced thrombocytopenia,簡稱HIT)的發(fā)生。此外，病史中還應(yīng)當(dāng)包括SLE的相關(guān)癥狀，如是否存在光敏感、口腔潰瘍、斑片狀脫發(fā)、雷諾現(xiàn)象等。

2)體格檢查：APS沒有特征性臨床表現(xiàn)，但仍可能通過體格檢查發(fā)現(xiàn)皮膚、內(nèi)臟、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的缺血和壞死等異常征象，如網(wǎng)狀青斑、指尖缺血、壞疽、血栓、心臟雜音和提示腦梗的神經(jīng)系統(tǒng)異常等。

3)抗磷脂抗體的檢測：對疑似APS的患者應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)抗體的檢測，包括aCL、Anti-β2-GP- I的免疫檢測和LA的功能檢測。   

aCL:可使用ELISA法檢測其IgG或者IgM。   

Anti-β2-GP-1:可使用ELISA法檢測其IgG或者IgM。

LA:初篩試驗選用dRVVT和/或APTT。如果dRVVT和/或APTT時間延長，則要行進(jìn)一步檢查：將病人和正常人(對照組)血漿1:1混合后，再行檢查，如果試驗時間依然延長，說明有某種抑制劑(抗體)存在。

與aCL和Anti-β2-GP-I的IgG/IgM抗體不同，IgA抗體與血栓形成之間是否存在聯(lián)系仍存在爭議。診斷APS時，我們通常不檢測IgA，反之如果患者出現(xiàn)IgA陽性，我們也不會將其診斷為APS。但是許多實驗室仍將IgA作為常規(guī)檢測項目之一。第14屆APL國際會議認(rèn)為，IgA可以用于診斷APS的依據(jù)十分薄弱，IgA常會與其它APL相互關(guān)聯(lián)，想要單獨(dú)研究IgA很困難。但系統(tǒng)性紅斑狼瘡國際合作臨床指南(SLICC)修訂的SLE分類標(biāo)準(zhǔn)又認(rèn)為，aCL和Anti-β2-GP-I的IgA陽性可以作APL陽性的依據(jù)之一。其它抗體，如抗凝血酶原抗體、抗磷酯酰絲氨酸抗體、抗磷脂酰肌醇抗體等，由于缺乏標(biāo)準(zhǔn)化檢測方法，臨床意義尚不明確。

檢驗時機(jī)

臨床懷疑APS診斷時，應(yīng)先行抗體篩查，并于12周后復(fù)查一次。

APL抗體篩查

通常，當(dāng)出現(xiàn)血栓或者不良妊娠結(jié)局時應(yīng)當(dāng)進(jìn)行APL的初查。值得注意的是，大血栓形成和/或抗凝劑的使用可能會影響APTT結(jié)果。所以，常規(guī)APTT和其它LA篩查試驗并不十分準(zhǔn)確，需要反復(fù)檢測提高準(zhǔn)確性。相比之下，免疫檢測法(ELISA)則不受急性血栓和抗凝藥的影響。

APL抗體復(fù)查

APL篩查陽性的患者需要進(jìn)行復(fù)查，一般于12周以后進(jìn)行。ACL， LA試驗陽性，可能與感染或者藥物使用有關(guān)。若患者兩次APL檢查(間隔≥12周)結(jié)果均為陽性，則滿足APS的實驗室分類標(biāo)準(zhǔn)。對于高度懷疑APS的患者，重復(fù)檢測抗體是有必要的。

使用抗凝劑的患者

對于使用抗凝劑治療的患者，推薦檢測APL和Anti-β2-GP-I，這兩種檢測結(jié)果不受抗凝劑的影響。對于接受抗凝治療的患者行LA檢測前，應(yīng)將其具體情況告知醫(yī)生和實驗室人員。不是所有APL陽性結(jié)果均有意義，應(yīng)當(dāng)結(jié)合分型、亞型、滴度、持續(xù)時間、陽性結(jié)果檢測次數(shù)這幾個方面進(jìn)行綜合分析。與此同時，在此定義的基礎(chǔ)上，若再符合以下一條及以上的情況，則患者的APL有臨床顯著意義：1) LA測試陽性(以國際血栓與止血協(xié)會指南為基準(zhǔn))2) aCL IgG或IgM滴度≥40單位。3) Anti-β2-GP-IIgG或IgM滴度≥40單位。對于高度懷疑APS診斷的患者來說，以下情況也具有顯著的臨床意義:1)aCL 或Anti-β2-GP-IIgG或IgM滴度在20-39之間。2)aCL或Anti-β2-GP-IIgA陽性。

診斷標(biāo)準(zhǔn)

臨床診斷APS時，主要以臨床表現(xiàn)為主，分類標(biāo)準(zhǔn)在其次。修訂版札幌APS分類標(biāo)準(zhǔn)將APS定義為至少有一條臨床標(biāo)準(zhǔn)和至少有一項實驗室標(biāo)準(zhǔn)：

A、臨床標(biāo)準(zhǔn):1) 血管栓塞：包括有影像學(xué)依據(jù)或血栓栓塞組織學(xué)依據(jù)的動靜脈單發(fā)或多發(fā)血栓，任何器官或組織的小血管栓塞，淺靜脈血栓栓塞除外。2)妊娠并發(fā)癥：發(fā)生在孕10周以后、至少1次的形態(tài)正常的胎兒不明原因的死亡，或者由于子癇前期、子癇或胎盤功能不全引起的一次及以上的34周前早產(chǎn)(新生兒形態(tài)正常)，或者均發(fā)生于10周以前的、原因不明的三次及以上的連續(xù)自然流產(chǎn)。

B、實驗室標(biāo)準(zhǔn)：檢查至少間隔12周，次數(shù)≥2次，符合以下至少一條：1)aCL的IgG和/或IgM為中高滴度(ELISA法,分別>40GPL/MPL)。2)Anti-β2GP- I的IgG和/或IgM為中高滴度(ELISA法，分別>40GPL/MPL)。3)檢測出活動期的LA。修訂版札幌標(biāo)準(zhǔn)也指出，應(yīng)當(dāng)注意患者是否有血栓癥的其它危險因素，這些危險因素可能對研究和指導(dǎo)治療有所幫助?；颊邼M足至少一條臨床標(biāo)準(zhǔn)和至少一條實驗室標(biāo)準(zhǔn)即可根據(jù)修訂版札幌分類標(biāo)準(zhǔn)確診APS。

不符合分類標(biāo)準(zhǔn)的患者

部分患有不明原因的血小板減少、心臟瓣膜病、腎血栓微血管病(APL腎病)、或者曾發(fā)生過APS相關(guān)的臨床事件并不符合修訂版札幌分類標(biāo)準(zhǔn)，但出現(xiàn)過APL的可疑檢查結(jié)果。

鑒別診斷

1)其它引起動靜脈栓塞的疾病：包括遺傳性和獲得性血栓形成傾向、解剖性血管阻塞、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿、肝素引起的血小板減少癥、骨髓增值腫瘤等。這些疾病與APS的區(qū)別，在于它們的APL實驗室檢查結(jié)果為陰性。

2)其它引起復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的疾病：包括染色體異常、子宮畸形和內(nèi)分泌異常(如甲狀腺功能減退)。與APS的區(qū)別在于，這些情況通常不會有血栓形成的風(fēng)險，APL實驗室檢查結(jié)果也為陰性。

3)其它導(dǎo)致抗磷脂抗體陽性的原因：除了在APS患者中呈現(xiàn)陽性以外，APL也可能出現(xiàn)在部分健康人群(臨床意義不明，大多數(shù)復(fù)查后變?yōu)殛幮?、有過自身免疫疾病或風(fēng)濕疾病的人群(如SLE)、曾使用過某些藥物(阿莫西林，普萘洛爾，口服避孕藥等)或者曾有細(xì)菌、病毒或原蟲感染的患者中。若某一患者只出現(xiàn)APL抗體陽性，而沒有血栓形成事件和妊娠并發(fā)癥是不足以診斷為APS的，APS的診斷必須與臨床相結(jié)合。

總結(jié)與建議

臨床上確診可疑APS患者時應(yīng)符合以下條件：

1)有一次及以上其它原因所不能解釋的動/靜脈血栓事件，年輕患者尤其需警惕。

2)有過一次及以上的不良妊娠結(jié)局，包括孕10周后胎死宮內(nèi)，嚴(yán)重先兆子癇或胎盤功能不良所導(dǎo)致的早產(chǎn)，多次孕10周內(nèi)發(fā)生流產(chǎn)。

3)其它原因所不能解釋的血小板減少或者血凝集試驗延長(如：APTT延長)。     

 其它與APS相關(guān)的臨床特征包括網(wǎng)狀青斑，瓣膜性心臟病，神經(jīng)科檢查發(fā)現(xiàn)認(rèn)知缺陷和白質(zhì)損傷等。對于系統(tǒng)性免疫病患者，特別是SLE患者，應(yīng)該結(jié)合患者癥狀，排除其患APS的可能。當(dāng)患者梅毒血清學(xué)實驗呈現(xiàn)假陽性時，可能提示其體內(nèi)有抗磷脂抗體。懷疑有APS的患者，應(yīng)從病史、體格檢查和實驗室檢查三方面進(jìn)行確診，通常在臨床懷疑APS診斷以后，立即進(jìn)行初次抗體檢查，12周后再復(fù)查。需要檢查的項目包括：1)aCL的IgG或IgM(ELISA法)。2)Anti-β2-GP-I的IgG或者IgM(ELISA法)3)LA的檢測(dRVVT 和/或 APTT或者其它初篩方法)臨床中醫(yī)生應(yīng)當(dāng)考慮其它能造成血栓栓塞和/或不良妊娠結(jié)局的原因，并行相應(yīng)檢查以明確診斷。但需要注意，APL也可能出現(xiàn)在部分健康人群、有過自身免疫或風(fēng)濕疾病的人群、曾使用過某些藥物或者曾有細(xì)菌、病毒或原蟲感染的患者中。

專家評語

1)APS中除了抗心磷脂抗體、抗β2-糖蛋白抗體、狼瘡抗凝物之外，還有很多亞型，目前臨床缺乏比較穩(wěn)定的抗體試劑盒，導(dǎo)致一部分APS患者漏診；

2)抗體滴度高低，抗體陽性頻率和流產(chǎn)風(fēng)險、血栓風(fēng)險不成正比，低滴度抗體、偶發(fā)抗體陽性同樣會對妊娠結(jié)局和血栓形成等產(chǎn)生影響；

3)IgA型抗體和血栓的形成可能有一定關(guān)系，我們的臨床數(shù)據(jù)顯示：aCL-IgA陽性患者孕前子宮動脈阻力明顯高于陰性患者。