作者：楊曉陽 萬夢婕 陳方平

急性早幼粒細胞白血?。ˋPL）年齡調整后的年發(fā)病率為0.23/10萬，中位年齡為44歲，比其他類型的白血病中位發(fā)病年齡早。與其他類型白血病不同的是，APL可以在各個年齡組中發(fā)病，年輕患者的治愈率高于年長患者。APL主要表現(xiàn)為以血小板數(shù)降低和凝血紊亂為主的出血，典型體征為皮膚黏膜出血。在沒有應用全反式維甲酸（ATRA）和三氧化二砷（ATO）治療前，APL是最兇險的急性髓系白血病。

我國最早將ATRA和ATO用于APL的治療，但目前國際上與國內的治療方案不統(tǒng)一，關于哪種治療方案長期生存率更高、治療相關死亡率更低、患者長期生存質量更好、是否長時間應用ATO會有砷劑重金屬殘留，目前國內外APL的治療指南仍有一定差異，涉及APL的指南主要有中華醫(yī)學會2014年版、歐洲臨床腫瘤學會（ESMO）2013年版及美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（NCCN）的指南。我們主要以我國APL指南為基礎，對國內外指南進行分析解讀，以探討APL的規(guī)范診療。

一、APL的實驗室檢查

1、血常規(guī)

誘導治療時NCCN指南推薦血小板數(shù)維持在50×10^9/L，但臨床很難達到；ESMO指南推薦誘導治療時血小板數(shù)維持在（30～50）×10^9/L。對于血常規(guī)的檢測頻率，NCCN指南推薦誘導化療期間每天檢測，除非白細胞數(shù)恢復至0.5×10^9/L以上后可隔天查1次。緩解后化療期間血常規(guī)檢測2次/周。誘導治療時不推薦使用粒細胞集落刺激因子（G-CSF），以免增加誘導分化綜合征的風險。鞏固治療過程中，G-CSF對于長期生存率是否有影響目前尚鮮見循證醫(yī)學證據(jù)。

2、血生化指標檢測

NCCN指南推薦誘導緩解治療時肝腎功能的檢測頻率為1～2次/周，電解質檢測為1次/d?；熀蟪鲈夯颊邫z測（包括血常規(guī)）2～3次/周，直至恢復正常。

3、出凝血功能檢查

NCCN指南建議誘導治療時凝血常規(guī)應盡量調整至正常水平，ESMO指南建議誘導治療時纖維蛋白原含量應維持在1.0～1.5 mg/L。在出凝血問題糾正前，不建議行中心靜脈導管

（PICC）置入。

4、砷含量測定

我國指南首次提出對血液、指（趾）甲和（或）毛發(fā)砷含量進行測定（非必需項目）。

5、細胞形態(tài)學檢查

在FAB分型中M3v值得關注，約占APL的20%。M3v包含顆粒很少，在光學顯微鏡下很難被發(fā)現(xiàn)，過氧化物酶染色呈強陽性。另有少部分病例包含嗜酸或嗜堿顆粒，有t（15；17）表達，對ATRA仍然有效，盡管有嗜堿性變異可能會有致命風險?；熅徑夂螅绻庵苎蟛徽?，或者5周未恢復正常，NCCN指南才推薦行骨髓檢測。

6、細胞遺傳學檢測

包括常規(guī)染色體和熒光原位雜交（FISH）檢測。兩種技術可檢測典型的t（15；17）和不典型易位，如t（11；17）、t（5；17）、15q24異常和17q21等。APL幾乎都有第17號染色體和其他染色體的易位，其中t（15；17）出現(xiàn)的頻率最高，大于95%。5%的APL患者核型正常。常規(guī)染色體檢測還可發(fā)現(xiàn)除t（15；17）以外的染色體異常。FISH可快速報告，有助于盡早進行靶向治療。

7、免疫分型

有助于微小殘留?。∕RD）的檢測。

8、分子生物學

（1）PML-RARα融合基因：熒光定量聚合酶鏈反應（RQ-PCR）可檢出99%APL患者的PML-RARα融合基因，但仍有1%的APL患者可出現(xiàn)假陰性。非典型APL顯示為少見的PLZF-RARα、NuMA-RARα、NPM-RARα、Stat5b、RARα、F1P1L1-RARα、PRKAR1A-RARα、BCOR-RARα等分子改變。但對于非典型APL的治療指南描述不多，主要是其目前發(fā)病率非常低，缺乏循證醫(yī)學證據(jù)，對于ATRA的療效各報道不統(tǒng)一。目前的初步證據(jù)是NPM-RARα融合基因對于ATRA治療有效，t（11；17）含PLZF-RARα融合基因對于ATRA的療效報道不統(tǒng)一。

（2）基因突變：APL有高頻率的FLT3基因突變，F(xiàn)LT3-ITD發(fā)生率約12%～38%，F(xiàn)LT3-TKD發(fā)生率約2%～20%。目前認為FLT3-ITD與高白細胞、低血小板有關。是否FLT3基因的出現(xiàn)提示預后不良，目前的報道不一致。

二、APL的治療

1、化療后粒細胞缺乏期感染的預防

NCCN指南對于化療后粒細胞缺乏期感染的防治有明確規(guī)定，如果粒細胞缺乏持續(xù)時間小于7d，則感染風險低，不需預防用藥，除非單純皰疹病毒感染，可用阿昔洛韋、法昔洛韋或伐昔洛韋單純抗病毒治療；如果粒細胞缺乏持續(xù)時間為7～10 d，為感染風險中等，需用氟喹諾酮類藥物預防性抗細菌治療，同時考慮應用氟康唑治療黏膜炎，用阿昔洛韋、法昔洛韋或伐昔洛韋單純抗病毒治療至粒細胞缺乏恢復；如果粒細胞缺乏持續(xù)時間大于10d，與氟康唑（2B級）和伊曲康唑相比較，伏立康唑（2B級）、泊沙康唑（1級）、卡泊芬凈、兩性霉素B類產(chǎn)品（2B級）可以顯著減少急性白血病粒細胞缺乏期的真菌感染，預防用藥直至粒細胞缺乏恢復。另外，復方氯已定和制霉菌素碳酸氫鈉含漱、定期紫外線消毒、不食用不潔飲食、定期更換口罩、注意醫(yī)護人員及陪護人員手衛(wèi)生等對于粒細胞缺乏患者感染的防治也至關重要。化療后粒細胞缺乏患者常存在重度貧血和嚴重血小板低下，對于高錳酸鉀坐浴依從性不高，應注意防治便秘，避免肛裂、痔瘡等發(fā)生。

2、中樞白血病的防治

患者如有高風險的因素，在進行鞏固治療前應該腰椎穿刺鞘內注入化療藥物。推薦在鞏固治療時至少鞘內注藥2次。在鞏固治療期間，中高?；颊邞撉蕛茸⑺?～6次。

3、APL的支持治療

初治APL最兇險的并發(fā)癥是分化綜合征，又稱維甲酸綜合征。對于白細胞計數(shù)>10×10^9/L的APL患者，NCCN指南建議常規(guī)使用激素來預防分化綜合征。早期識別并停用ATRA、應用糖皮質激素是治療分化綜合征的關鍵。約15%～25%患者在接受含ATRA方案治療時出現(xiàn)分化綜合征，主要表現(xiàn)是發(fā)熱、白細胞數(shù)迅速增高、氣短、低氧血癥、胸腔積液、心包積液等。如應用ATRA聯(lián)合ATO治療，誘導分化綜合征出現(xiàn)的時間會提前。其他高危因素有體表面積大和年齡40歲以上。如誘導治療包括ATRA和ATO，國外指南推薦從第1天起就服用潑尼松0.5 mg/kg，直至完成誘導治療。有的方案推薦潑尼松1 mg/kg，至少用10 d。分化綜合征消失后可繼續(xù)應用ATRA治療。分化綜合征的推薦治療方案為地塞米松10 mg，2次/d，3～5d，以后逐漸減量。ATRA可能需要暫時性停藥，一旦癥狀控制，仍需再次服用。并不是所有患有都需要應用糖皮質激素預防誘導分化綜合征。

4、應用ATO時的監(jiān)測

ATO可延長心電圖QT間期，引起室性心律失常。在ATO治療期間，要定期復查心電圖，尤其是對于年長或QT間期大于500ms的患者，推薦每周查一次心電圖。血清電解質在ATO治療過程中也應維持在正常水平的上限。盡量避免使用可能使QT間期延長的藥物。

5、化療方案

目前對于APL的預后評估仍然是以治療前白細胞計數(shù)為基礎。低中危和高危的區(qū)別主要是治療前是否白細胞計數(shù)>10×10^9/L。研究顯示白細胞計數(shù)>10×10^9/L、年齡60歲以上、肌酐大于正常值的1.4倍及男性患者治療相關死亡率更高。ATRA的最主要作用是預防APL的出血，為了降低出血相關死亡率，一旦懷疑APL，應盡早應用ATRA，待確診不是APL后，可以停用ATRA，標準的急性髓系白血病治療方案仍然繼續(xù)應用。

NCCN指南不同于國內指南的是ATRA和阿糖胞苷等藥物的用量大，如國外推薦的ATRA劑量為45mg/m2，也有研究認為低劑量的ATRA（25 mg/m2）可能對于兒童和青少年有效。國內指南ATRA推薦劑量為20mg/m2。到底哪種劑量更好？是否國外患者能耐受化療劑量更大？是否亞裔患者在歐美治療時需采用小劑量的化療方案？另外，國內關于誘導、鞏固和維持治療方案并沒有固定的搭配，哪幾種方案聯(lián)合效果更好？國外指南明確指出，有幾個研究組展示了良好的治療效果，但是，為了達到良好的治療效果一定要嚴格按照各組的治療方案，不能交叉使用。國內高危組鞏固治療中ATO的用藥時間書寫不詳細，所有治療方案指南中缺乏循證醫(yī)學證據(jù)，建議采用循證醫(yī)學進行統(tǒng)一。

5.1 APL的誘導緩解治療

低中危APL患者宜選用較溫和的治療，高?；颊咭影⑻前蘸洼飙h(huán)類藥物以降低復發(fā)率。ATRA聯(lián)合蒽環(huán)類藥物加或不加阿糖胞苷均可以使完全緩解率超過90%。使用ATRA為基礎的誘導治療，隨后應用ATRA和蒽環(huán)類藥物或聯(lián)合阿糖胞苷，可使80%以上的患者達到治愈。更進一步研究發(fā)現(xiàn)，2年隨訪后，ATRA聯(lián)合ATO治療的中低危APL患者無病生存率更高。ATRA聯(lián)合蒽環(huán)類藥物和阿糖胞苷治療患者的復發(fā)率要低于ATRA誘導緩解后再用蒽環(huán)類藥物和阿糖胞苷者。去甲氧柔紅霉素聯(lián)合ATRA誘導緩解治療可使治愈率達到89%～95%，故許多專家考慮是否還有聯(lián)合阿糖胞苷誘導緩解治療的必要。臨床治療中發(fā)現(xiàn)，誘導緩解后51%～61%的患者可達到PML-RARα的分子生物學緩解，93%～98%的患者在鞏固治療后PCR檢測PML-RARα陰性。

加用ATO的誘導緩解治療APL可以提高完全緩解率和無病生存率。研究證實ATRA和ATO對于低中危APL治療效果較好。ATRA聯(lián)合去甲氧柔紅霉素和ATO的療效可不受FLT3突變的影響。聯(lián)合ATO最常見的3～4級非血液學不良反應主要有感染（76%）、肝臟毒性（44%）、胃腸道不良反應（28%）、代謝異常（16%）、QT間期延長（14%），約14%的患者出現(xiàn)了誘導分化綜合征。但是ATO含重金屬砷，多次應用是否會在人體內蓄積，造成類似于繼發(fā)性血色病的臟器損害，目前尚無定論。目前北美地區(qū)仍然推薦不能耐受蒽環(huán)類藥物或復發(fā)難治的APL應用ATO治療，而我國指南已經(jīng)推薦ATO可用于APL的誘導緩解和高?；颊叩撵柟讨委?。目前尚鮮見可信的循證醫(yī)學報道，這方面的研究結果值得期待。

5.2 APL的鞏固治療

將ATRA加入APL的鞏固治療中，可使完全緩解率達90%，但加入阿糖胞苷能提高無病生存率和降低復發(fā)率。對于年長及腎功能不全患者，包含阿糖胞苷的化療應該調整劑量。而對于低?；颊撸?、無ATRA的鞏固治療對于復發(fā)率和無病生存率影響不大。對于中高?；颊?，聯(lián)合ATRA的鞏固治療可降低復發(fā)率。對于低中危的APL患者，ATO較常規(guī)化療不能提高療效，但能提高高?；颊叩拈L期無病生存率。

5.3 鞏固后的維持治療

關于APL鞏固后是否需要維持治療目前尚無定論。臨床經(jīng)驗認為低危患者如達到分子生物學緩解，進行鞏固治療受益不大，除非有循證醫(yī)學的支持。國內指南可能因誘導緩解和鞏固治療的劑量較小，均推薦進行維持治療，但尚缺乏多中心大數(shù)據(jù)的支持。中高?；颊吣壳皶和扑]按以前的臨床試驗進行維持治療。日本的APL97臨床試驗和AIDA0493臨床研究發(fā)現(xiàn)，維持治療不提高長期生存率，只使化療死亡率上升。目前的鞏固治療方案含ATRA或ATO，是否需要維持治療變得撲朔迷離，尤其是對于鞏固治療后達到分子生物學完全緩解的低危患者。SWOG0521的三期臨床試驗對低中危APL患者采用ATRA聯(lián)合柔紅霉素和阿糖胞苷誘導緩解，隨后采用ATO、ATRA和柔紅霉素鞏固治療，然后接受或不接受維持治療，結果發(fā)現(xiàn)維持治療并無益處。

5.4 APL的復發(fā)治療

ATO被普遍用于復發(fā)APL的治療。ATRA和ATO有協(xié)同作用，如果復發(fā)前未使用過ATRA，應首選這兩種藥物聯(lián)合應用。但是，有小樣本臨床試驗發(fā)現(xiàn)，接受過含ATRA化療者，再單用ATO和聯(lián)合ATRA療效差異無統(tǒng)計學意義。對于復發(fā)前應用含ATO的誘導緩解或者鞏固治療，復發(fā)后再應用ATO是否仍有效尚鮮見大宗數(shù)據(jù)證實，本中心小樣本研究證實有效。有髓外復發(fā)者推薦行腰椎穿刺鞘內注藥。如果采用二線治療達到分子生物學緩解，能耐受較高劑量化療者，應考慮行自體干細胞移植，且自體干細胞移植的總體生存率高于異體移植。ATO鞏固治療的5年總體生存率低于自體干細胞移植，但若患者不能耐受自體干細胞移植，并且沒有更好的臨床試驗，連續(xù)進行6個周期的ATO治療仍然是不錯的選擇。

三、隨訪

PML-RARα融合基因監(jiān)測可采用外周血，盡管骨髓監(jiān)測更敏感，并且對于早期復發(fā)更準確。外周血白細胞計數(shù)正常的患者可抽取2～4 ml骨髓或5～8 ml外周血。國內指南建議完成維持治療后第1年每3～6個月進行1次PML-RARα融合基因檢測，第2年后每6～12個月檢測1次。國外指南建議至少超過2年每3個月用PCR檢測PML-RARα融合基因。PCR陽性者需在2～4周內復查。如復查后證實復發(fā)，需按復發(fā)治療。如果患者出現(xiàn)外周血血象減少，即使PCR陰性，亦考慮行骨髓穿刺，以除外治療后繼發(fā)性骨髓增生異常綜合征（MDS）或者其他類型的急性髓系白血病。長期生存患者的隨訪中應關注藥物（包括蒽環(huán)類和砷劑）的長期毒性，包括心臟毒性和繼發(fā)性第二腫瘤等。

四、結語

如果我國的治療方案比國外的差，就應該與國外同步。如果我國的治療方案更好，有循證醫(yī)學的證據(jù)，則應該被納入NCCN指南，造福于全球APL患者。我國對于APL的治療做出了舉世矚目的貢獻，但國外重要的治療指南中仍無我國的治療方案，主要是由于國內方案缺少循證醫(yī)學的證據(jù)，建議我國盡早完善臨床大數(shù)據(jù)，以規(guī)范診療。