近日，賓夕法尼亞大學(xué)Abramson 癌癥研究中心的研究人員在《Clinical Cancer Research》雜志上表明，對(duì)于晚期肺癌患者，非侵入性的液體活檢技術(shù)可能在檢測(cè)臨床相關(guān)突變中更加有效，也是標(biāo)準(zhǔn)組織活檢最合適的替代技術(shù)，更加適合指導(dǎo)整個(gè)治療過(guò)程。

該研究以102名晚期非小細(xì)胞肺癌患者為研究對(duì)象，這些患者均為2015年2月至2016年3月之間在賓夕法尼亞接受治療，大多數(shù)為處在不同疾病階段的女性患者，所有的患者均接受了不同的治療方案。更重要的是，這些患者均將血液ctDNA檢測(cè)作為日常臨床護(hù)理的一部分。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)通過(guò)血液ctDNA檢測(cè)到的突變與組織活檢二代測(cè)序所得的突變密切匹配。

研究人員將102名患者的液體活檢樣本送往加利福尼亞進(jìn)行基因組分析，使用了70基因 Guardant360 panel。在這些患者中，只有50例能收集到組織樣本，研究人員將這些組織樣本送往賓夕法尼亞個(gè)性化診斷中心檢測(cè)，分析時(shí)利用了47-基因panel。

在這50例患者中，液體活檢以及組織活檢均檢測(cè)到了41種突變。重要的是，在同時(shí)獲取樣本的情況下，兩種檢測(cè)結(jié)果的一致性接近100%，但當(dāng)血液樣本與組織樣本的獲取時(shí)間間隔較長(zhǎng)時(shí)，兩種檢測(cè)結(jié)果的不一致性增加。其中一種可能的解釋是，血液樣本可以檢測(cè)到疾病發(fā)展過(guò)程中出現(xiàn)的新突變，這些突變?cè)诔跏嫉慕M織中是無(wú)法檢測(cè)到的。

在該研究中，大約有一半患者沒(méi)有可用于測(cè)序的活檢組織，因此研究人員只能依靠血液來(lái)檢測(cè)突變。對(duì)于一些病例，隨著疾病的發(fā)展，液體活檢能捕獲到一些組織活檢不能捕獲到的臨床突變。

隨著疾病的發(fā)展以及治療的改變，臨床醫(yī)生檢測(cè)到了晚期非小細(xì)胞肺癌靶向治療耐藥突變。在該研究中，研究人員在8例血液樣本中檢測(cè)到EGFRT790耐藥突變，但組織樣本中只有4例能夠檢測(cè)到該突變。

作者認(rèn)為，利用傳統(tǒng)的組織活檢來(lái)追蹤疾病的進(jìn)化幾乎是不可能的，但通過(guò)血液樣本進(jìn)行分析就十分合理。這些數(shù)據(jù)進(jìn)一步提供證據(jù)支持了液體活檢在臨床上的使用，尤其是當(dāng)組織樣本很難獲取的時(shí)候，例如肺癌以及其他已經(jīng)轉(zhuǎn)移至全身的癌癥病例。

本文的主要作者，賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院助理教授、循環(huán)腫瘤材料實(shí)驗(yàn)室主任 Erica L. Carpenter博士說(shuō)，“這是一個(gè)典型的轉(zhuǎn)變。過(guò)去與ctDNA檢測(cè)結(jié)果相比，組織活檢的測(cè)序結(jié)果一直被認(rèn)為是黃金標(biāo)準(zhǔn)，但我們的工作表明，即使沒(méi)有所謂的黃金標(biāo)準(zhǔn)，ctDNA的結(jié)果也可捕獲患者的臨床反應(yīng)，同時(shí)這種檢測(cè)技術(shù)還有自身的優(yōu)勢(shì)——不會(huì)讓患者有不舒服的感覺(jué)以及避免侵入性活組織檢查可能帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)?！?/p>

在該研究中，研究人員對(duì)6名患者進(jìn)行了一系列的液體活檢，作為疾病監(jiān)測(cè)的一部分，最后發(fā)現(xiàn)6例患者的液體活檢結(jié)果有助于指導(dǎo)臨床決策，無(wú)論是識(shí)別驅(qū)動(dòng)突變或耐藥突變，還是判斷化療方案的好與壞，組織樣本均不能實(shí)現(xiàn)。

研究人員描述了通過(guò)ctDNA捕獲治療變化過(guò)程的3個(gè)病例，其中一個(gè)患者被診斷為轉(zhuǎn)移性病例，組織活檢時(shí)并未檢測(cè)到EGFR、ALK或ROS1基因突變，但ctDNA檢測(cè)捕獲到了EML4-ALK 易位和TP53突變，于是研究人員對(duì)患者采用了crizotinib 單一療法，并發(fā)現(xiàn)臨床癥狀得到了顯著改善。

接受crizotinib 單一療法兩個(gè)月后，研究人員再次對(duì)患者進(jìn)行ctDNA檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)EML4-ALK減少，且未檢測(cè)到TP53突變，這與影像學(xué)檢測(cè)結(jié)果的改善產(chǎn)生了呼應(yīng)。另外的2個(gè)病例與該病例十分相似。

為了進(jìn)一步了解ctDNA二代測(cè)序潛在的臨床效應(yīng)，研究人員將所有檢測(cè)到的突變與FDA批準(zhǔn)的相關(guān)療法進(jìn)行參照，結(jié)果大約70%的患者被認(rèn)為可進(jìn)行相關(guān)的臨床試驗(yàn)，其中56名患者接受了標(biāo)簽外靶向治療（off-label targeted therapy），32名患者接受了FDA批準(zhǔn)的靶向特定突變的療法。

總之，這些數(shù)據(jù)表明，對(duì)于非小細(xì)胞肺癌患者，液體活檢可以產(chǎn)生更有意義的臨床結(jié)果，包括檢測(cè)EGFR、ALK以及其他基因中的與靶向治療相關(guān)突變。重要的是，該研究響應(yīng)了最近發(fā)布的“2016癌癥登月藍(lán)帶小組報(bào)告”，該報(bào)告呼吁非侵入性檢測(cè)標(biāo)記物的發(fā)展，包括ctDNA，加速疾病耐藥性的檢測(cè)能力。該報(bào)告還指出，能夠準(zhǔn)確預(yù)測(cè)患者產(chǎn)生的耐藥性，這對(duì)治療將有深遠(yuǎn)的影響。

根據(jù)作者所述，這是臨床監(jiān)測(cè)非小細(xì)胞肺癌的最大研究，且首次表明在組織不可獲取的情況下，液體活檢展現(xiàn)出的臨床效用性。研究人員下一步將評(píng)估液體活檢能否在診斷過(guò)程中作為組織活檢的補(bǔ)充。雖然在該研究中，研究人員報(bào)道了6例連續(xù)性的ctDNA檢測(cè)，但仍需更大規(guī)模的研究來(lái)評(píng)估ctDNA檢測(cè)對(duì)治療的效用性。

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