結(jié)直腸癌是臨床最常見的惡性腫瘤之一。在過去的20年里，無論是結(jié)直腸癌術(shù)后的輔助化療、晚期結(jié)腸癌的姑息化療還是在精準(zhǔn)理念指導(dǎo)下的靶向治療等方面均取得了突破性進展，不斷優(yōu)化結(jié)直腸癌患者的生存。近日，適值第十九屆全國臨床腫瘤大會暨2016年中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）年會在廈門召開期間，中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院徐瑞華教授、復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院劉天舒教授作為會議主席，引領(lǐng)結(jié)直腸癌領(lǐng)域的專家學(xué)者，圍繞結(jié)直腸癌在輔助化療中的爭議與共識、局部晚期結(jié)腸癌的新輔助放化療、晚期結(jié)腸癌的全程管理、結(jié)直腸癌的精準(zhǔn)治療等熱點問題展開了一場專題研討會。本文將會議主要內(nèi)容報道如下。

徐瑞華教授

劉天舒教授

結(jié)腸癌輔助化療進展：共識與爭議

陳功教授

中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院的陳功教授在報告中指出，目前共識認為Ⅰ期結(jié)腸癌預(yù)后較好，無須輔助化療；Ⅱ期結(jié)腸癌由于異質(zhì)性較大，預(yù)后迥異，輔助化療的整體獲益不超過5%，因此不應(yīng)常規(guī)推薦輔助化療。目前用于結(jié)腸癌輔助化療的藥物僅有氟尿嘧啶類和奧沙利鉑，標(biāo)準(zhǔn)療程為6個月。

一般而言，輔助化療適用于預(yù)后不佳的患者。通過臨床病理參數(shù)、MMR/MSI、基因芯片檢測等預(yù)后預(yù)測指標(biāo)有助于明確Ⅱ期結(jié)腸癌中需要輔助化療的群體。病理預(yù)測指標(biāo)可以甄別高復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險的“高危Ⅱ期”患者，T分期是最重要的臨床高危因素。MMR 蛋白缺失（dMMR）/微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）在Ⅱ期患者中約占20%，dMMR /MSI-H者較少發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，是預(yù)后良好的標(biāo)志?；驒z測技術(shù)的預(yù)測價值較高，但常規(guī)應(yīng)用還需要假以時日。

療效預(yù)測指標(biāo)有助于評判Ⅱ期結(jié)腸癌輔助化療的治療獲益。首次在研究中納入高危因素分層的MOSAIC研究顯示，在輔助化療中增加奧沙利鉑，雖不能增加總體Ⅱ期人群無病生存期（DFS）的獲益，但高危Ⅱ期人群的DFS獲益與Ⅲ期人群相當(dāng)，提示臨床高危因素可以預(yù)測療效。基于此研究，歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）共識對于低危Ⅱ期結(jié)腸癌，不常規(guī)推薦化療，如化療則選氟尿嘧啶（5-FU或卡培他濱）單藥；對于高危Ⅱ期結(jié)腸癌推薦輔助化療，氟尿嘧啶（5-FU或卡培他濱）類或聯(lián)合奧沙利鉑。

MMR狀態(tài)對氟尿嘧啶單藥的療效預(yù)測價值，目前仍有爭議。多數(shù)研究顯示dMMR預(yù)測氟尿嘧啶療效不但不能獲益，還可能受損。因此Ⅱ期結(jié)腸癌患者如考慮氟尿嘧啶類單藥治療，推薦行MMR檢測，dMMR預(yù)示著對氟尿嘧啶單藥化療無效。而MMR狀態(tài)對含奧沙利鉑方案有陽性預(yù)測價值，dMMR者也可從中獲益。

Oncotype DX 12基因檢測系統(tǒng)的療效預(yù)測研究顯示，復(fù)發(fā)風(fēng)險（RS）評分可以預(yù)測奧沙利鉑的絕對獲益。但該技術(shù)應(yīng)用于臨床尚有距離。

總之，對于低危的dMMR患者，一般不主張輔助化療，單純觀察即可；對于dMMR合并高危的Ⅱ期結(jié)腸癌，主張聯(lián)合化療；pMMR不影響化療療效，按臨床常規(guī)治療即可。

Ⅲ期結(jié)腸癌預(yù)后較差，是化療的絕對適應(yīng)證。但老年Ⅲ期患者是否也是聯(lián)合化療的獲益人群？ACCENT數(shù)據(jù)顯示，相比單藥5-FU，＞70歲的老年結(jié)腸癌患者不能從奧沙利鉑聯(lián)合化療中獲益。MOSAIC研究也證實，5-FU 奧沙利鉑的療效優(yōu)勢并未在年齡≥65歲的患者身上體現(xiàn)；亞組分析也顯示，添加奧沙利鉑并未給≥70歲患者帶來生存獲益，還增加了嚴(yán)重不良反應(yīng)?？紤]到老年患者的基礎(chǔ)情況，耐受性更佳的口服氟尿嘧啶制劑（如卡培他濱）單藥化療可能更為適合，但還需更多研究驗證。

Ⅲ期輔助化療是否可以使用S-1？JCOCG 0901研究未能證實S-1用于Ⅲ期結(jié)腸癌的療效非劣效于卡培他濱，同時與卡培他濱較多的手足反應(yīng)相比，S-1有更多胃腸道毒性反應(yīng)。雖同為口服氟尿嘧啶前體藥物，卡培他濱和S-1在結(jié)構(gòu)與作用機制上有較大差別。前者主要通過氟尿嘧啶合成代謝途徑增效，胸腺嘧啶磷酸化酶（TP酶）是關(guān)鍵酶；而S-1主要通過氟尿嘧啶的分解代謝途徑增效，雙氫嘧啶脫氫酶（DPD酶）是關(guān)鍵酶。已知TP酶在腫瘤組織中的活性通常比正常組織高，依據(jù)腫瘤的基因/酶學(xué)信息，卡培他濱具有更適合的適應(yīng)證。

局部晚期直腸癌新輔助放化療進展與回顧

章真教授

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院章真教授指出，術(shù)前新輔助放化療 手術(shù) 輔助化療是當(dāng)前局部晚期直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療模式。

既往多項研究分別證明了長程新輔助放化療和短程放療在直腸癌新輔助治療中的療效，對于同步化療方案，德國一項研究證實，卡培他濱的療效優(yōu)于5-FU，是與放療聯(lián)合治療的有效選擇。而短程放療一周即進行手術(shù)，往往不能達到較好的降期效果，因此，對于T3期對于降期要求不高的患者人群可以考慮。另外，還有歐洲研究探索將輔助化療前移到新輔助治療階段，與傳統(tǒng)新輔助-手術(shù)-輔助的策略相比，療效基本相似，而患者的毒副作用相對較低，符合當(dāng)前腫瘤治療中追求高效、低毒的治療目標(biāo)。

除了以上目前標(biāo)準(zhǔn)治療策略，當(dāng)前仍有一些研究對如何更加優(yōu)化診療策略進行更為深入的探索。其中包括對新輔助治療與手術(shù)治療的間隔期管理。章真教授詳細梳理了多項相關(guān)研究，并分析了其中有效或陰性結(jié)果的原因，相比于長程放化療后延長至手術(shù)間期時間，短程放療后手術(shù)間期的延長往往能獲得更好的腫瘤退縮的效果。此外，還有研究在延長間隔期的同時，在其中加入2周期的化療治療，病理完全緩解（pCR）率有一定程度的提高。

對于局部晚期直腸癌患者的輔助化療，如何依據(jù)新輔助治療療效調(diào)整方案、pCR患者是否需要輔助化療都是有待于進一步探索的話題。

晚期結(jié)直腸癌全程管理的中國臨床實踐思考

袁響林教授

華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院袁響林教授在報告中表示，過去的30年間，以貝伐珠單抗為代表的靶向藥物治療進展顯著延長了晚期結(jié)直腸癌患者的生存。

大量國際臨床研究顯示，貝伐珠單抗聯(lián)合化療作為一線治療應(yīng)用至疾病進展、貝伐珠單抗用于維持治療或在疾病進展后（跨線）繼續(xù)應(yīng)用貝伐珠單抗，均可使患者有生存獲益。并且，貝伐珠單抗聯(lián)合不同化療方案的治療效果無差異，是最合適化療的聯(lián)合藥物。在化療 貝伐珠單抗基礎(chǔ)上聯(lián)合局部治療，能進一步優(yōu)化患者的生存獲益。貝伐珠單抗對不同腫瘤特征的晚期結(jié)腸癌敏感性有差異，需個體化評估其療效。另外，靶向治療相伴的不良反應(yīng)事件較輕，患者耐受性普遍較好。

袁教授分享了華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院腫瘤科（TJCC）開展的一項單中心配對臨床研究。該研究通過比較化療與化療聯(lián)合貝伐珠單抗在晚期結(jié)腸癌中的治療獲益，在中國臨床實踐中驗證了貝伐珠單抗在疾病進展后繼續(xù)使用、在跨線治療、在維持治療、聯(lián)合局部治療的獲益優(yōu)勢。

從治療靶點看結(jié)直腸癌的精準(zhǔn)治療

白莉教授

解放軍總醫(yī)院的白莉教授指出，分子標(biāo)志物在晚期結(jié)腸癌的精準(zhǔn)治療選擇中發(fā)揮了重要作用。

依據(jù)RAS、BRAF、HER2表達狀態(tài)開展的分類治療最大化了患者獲益，而貝伐珠單抗在各分子亞型的晚期結(jié)腸癌中均有良好療效。

從KRAS到RAS檢測，突變患者比例由42%增加至53%。大量研究顯示，RAS突變患者接受EGFR抑制劑治療療效欠佳，2013年歐盟藥監(jiān)局（EMA）將EGFR抑制劑的適應(yīng)證改為僅限于RAS 野生型晚期結(jié)直腸癌患者。而AVF2107g研究顯示，VEGF抑制劑治療獲益不受RAS狀態(tài)影響。

BRAF突變在結(jié)腸癌中的發(fā)生率約為5%~20%其與KRAS突變無重疊，是預(yù)后更差的標(biāo)志。開展BRAF檢測后，突變患者比例進一步增加至60%。研究顯示，BRAF突變患者難以從抗EGFR中獲益，而貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFOXIRI的強化方案，可部分改善BRAF 突變患者的不良預(yù)后。近來發(fā)現(xiàn)BRAF 基因V600E突變存在兩個亞型，未來或?qū)⒏鶕?jù)突變亞型精準(zhǔn)選擇治療靶點。

HER2過表達在結(jié)腸癌患者中的發(fā)生率為3.0~3.6%。HER2陽性是抗EGFR耐藥的驅(qū)動因素，HER2陽性晚期結(jié)腸癌抗EGFR治療的療效更差。HERACLES研究證實了雙重阻斷HER2治療HER2陽性結(jié)腸癌的有效性。

隨著精準(zhǔn)醫(yī)療概念的提出，個體化免疫治療在結(jié)腸癌領(lǐng)域也取得了一定成績。正在進行的Ⅱ期臨床研究將評價貝伐珠單抗 卡培他濱 atezolizumab用于晚期結(jié)腸癌的臨床療效，結(jié)果值得期待。（柏楊整理）