2015年，調(diào)血脂藥物中最閃耀的明星當(dāng)屬PCSK9 (前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9)抑制劑了，它與當(dāng)前主要降低膽固醇的藥物肝臟作用的靶點(diǎn)比較如下：

PCSK9抑制劑：PCSK9在肝細(xì)胞中制造，以不活化的形式存在，一旦釋放到血液中就可以與LDL受體結(jié)合，透過(guò)細(xì)胞內(nèi)吞作用進(jìn)入肝細(xì)胞后降解。肝細(xì)胞表面的LDL受體就會(huì)減少，過(guò)多的LDL沒(méi)有辦法與LDL受體結(jié)合，血脂肪當(dāng)然低不下來(lái)。 PCSK9抑制劑通過(guò)減少LDL受體被回收從而達(dá)到更多LDL被清除的目的。約可降低40-60%的膽固醇，少數(shù)攜帶PCSK9雙拷貝變異的患者有顯示LDL水平降至14mg/dl。

他汀類藥物：Rosuvastatin、 Atorvastatin等，抑制HMG-CoA還原酶，減少肝臟膽固醇(包括低密度脂蛋白)的合成，約可降低40-60%的膽固醇。

依澤麥布：抑制小腸吸收膽固醇，約可減少15-20%的膽固醇。

上市之初的閃耀

由此可見，PCSK9降低LDL-C的能力與他汀相當(dāng)，雖無(wú)法撼動(dòng)他汀在降低LDL-C中的一線治療地位，但PCSK9抑制劑以其靶點(diǎn)有效性的優(yōu)勢(shì)：除了能組織LDL-C受體回收，還可以抑制NF-kB通道，從而減少血栓、炎癥、血管內(nèi)皮細(xì)胞激活等急性冠狀動(dòng)脈綜合征風(fēng)險(xiǎn)。

安全性優(yōu)勢(shì)：不經(jīng)肝臟代謝，藥物相互作用少，可作為與他汀聯(lián)用或10-15%血脂異常患者使用他汀治療因人種、不良反應(yīng)、藥物藥物相互作用等因素不耐受后的替代療法。

服藥方便：一個(gè)月只用皮下注射一或兩次的優(yōu)勢(shì)。

兩個(gè)上市的PCSK9抑制劑， Repatha (Amgen)，Praluent (Sanofi/Regeneron)都被FDA和EMA批準(zhǔn)用于成人原發(fā)性高膽固醇血癥、混合型血脂異常以及與其它降脂藥(他汀、依澤麥布等)聯(lián)合治療成人和12歲以上青少年的純、雜合子家族性高膽固醇血癥(HoFH)。據(jù)IMS數(shù)據(jù)，20%的美國(guó)血脂異?；颊卟辉谑褂盟≈委煟@一目標(biāo)市場(chǎng)空間被寄予厚望，讓其在上市之初就被譽(yù)為下一個(gè)重磅炸彈的產(chǎn)生，銷售預(yù)計(jì)年均達(dá)30億美元。

在2015年8月FDA批準(zhǔn)Repatha和Praluent前后，Amgen和Regeneron股價(jià)分別有上揚(yáng)。

市場(chǎng)不及預(yù)期

一年之后，從最近剛公布的安進(jìn)和賽諾菲的第三季度財(cái)報(bào)看，表現(xiàn)不及預(yù)期。

2016年第三季度比去年同期雖銷售增長(zhǎng)超過(guò)100%，但總銷售額絕非Amgen掙錢的項(xiàng)目。

與此同時(shí)，Sanofi方面對(duì)公布Praluent的2016年第三季度公布進(jìn)展包括，在2016年Q3銷售全球銷售額為3500萬(wàn)歐元，在美國(guó)銷售額持續(xù)增長(zhǎng)60%。

目前兩個(gè)公司都加足了馬力。

• 給藥裝置改進(jìn)

對(duì)于慢病的管理和生物制品，給藥裝置的改進(jìn)有助于提高患者依從性。Amgen與West Pharmaceutical Service合作的Repatha單次給藥每月一次140mg：1ml自動(dòng)注射裝置Pushthronex?先于今年7月被FDA批準(zhǔn)，劑量維持420mg/月。與最早批準(zhǔn)的預(yù)充筆需要在醫(yī)院完成注射相比，該裝置貼合皮膚且免手持，患者自己在皮下注射的同時(shí)還可以繼續(xù)輕中度活動(dòng)Regeneron/Sanofi也不甘落后，遞交了Praluent 300mg/月一次的補(bǔ)充申請(qǐng)，會(huì)在2017年1月得到答復(fù)。

給藥裝置的改進(jìn)雖然對(duì)于PCSK9抑制劑本身來(lái)說(shuō)不會(huì)帶來(lái)很大的銷售量提高，更有醫(yī)生擔(dān)心420mg/月的劑量會(huì)把血脂異常患者LDL-C降至過(guò)低，不如分次給藥易于調(diào)控。但是由于專業(yè)化的給藥裝置會(huì)促進(jìn)生物制品概念的應(yīng)用，對(duì)專業(yè)化研發(fā)和提高患者生活質(zhì)量是良好趨勢(shì)。

• 更多臨床數(shù)據(jù)

兩者都進(jìn)行了很多項(xiàng)以降低LDL-C為終點(diǎn)的臨床試驗(yàn)，證明都能降低居高不下的LDL-C水平，但最終治療心血管疾病的臨床結(jié)局到底如何，兩家公司都在進(jìn)行大型試驗(yàn)希望得到更多臨床有利數(shù)據(jù)。Sonofi表示Praluent (Alirocumab)正在進(jìn)行的名為ODYSSEY OUTCOME期望能在第四季度提早公布第二個(gè)中期分析結(jié)果，這是一項(xiàng)為期5年納入18600例急性冠脈綜合癥(ACS)患者隨機(jī)和安慰劑對(duì)照治療并隨訪64個(gè)月觀察Praluent (Alirocumab)對(duì)主要心血管事件發(fā)生率及死亡率影響的大型III期試驗(yàn)。Amgen也完成了大型名為FOURIER的Repatha (Evolocumab)與他汀聯(lián)用和安慰劑與他汀聯(lián)用比較，用于高膽固醇和明顯心血管疾病患者，以心血管事件復(fù)發(fā)時(shí)間為主要終點(diǎn)的27500名患者試驗(yàn)入組，并表示最終結(jié)果在2017年內(nèi)公布。

如果能有有利臨床數(shù)據(jù)補(bǔ)充，對(duì)PCSK9抑制劑臨床更廣泛應(yīng)用推廣會(huì)是極大鼓舞。盡管Pfizer稱其PCSK9抑制劑Bococizumab因高免疫原性和注射部位不良反應(yīng)而停止開發(fā)，但有意思的是Medicines Company近日表示將暫停從Pfizer買來(lái)的MDCO 216(二聚體重組載脂蛋白A1)另一降膽固醇藥物的開發(fā)，轉(zhuǎn)而專注于推進(jìn)first-in-class PCSK9生成抑制劑的開發(fā)，I期單劑量遞增試驗(yàn)結(jié)果顯示LDL-C最高可降低 78.1%。

• 抗體結(jié)合表位專利戰(zhàn)

2014年10月，Amgen向美國(guó)特拉華地方法院提起訴訟，控告Regeneron/Sanofi的Praluent侵犯了安進(jìn)Repatha三項(xiàng)專利權(quán)(專利號(hào)為No. 8563698，8829165和8859741)，Amgen的說(shuō)法是，Praluent (Alirocumab)與Repatha (Evolocumab)結(jié)合PCSK9的表位重合，從而阻斷LDLR(低密度脂蛋白受體信號(hào))轉(zhuǎn)導(dǎo)，而這一結(jié)合表位是Amgen寫在8829165和8859741兩項(xiàng)專利里。Amgen贏得了專利訴訟，即將申請(qǐng)對(duì)Regeneron/Sanofi的Praluent申請(qǐng)永久禁令，而Regeneron/Sanofi方面表示不滿裁決準(zhǔn)備上訴，但想要提供充分證據(jù)需要再按同樣的方法篩出一個(gè)不同表位抗體，推翻Amgen專利。

Amgen希望能用這一專利戰(zhàn)的成功將Regeneron/Sanofi踢出市場(chǎng)。若表位保護(hù)逐漸成為主流，是機(jī)遇也是挑戰(zhàn)，降低抗體藥物的同質(zhì)性，保護(hù)專利持有方的市場(chǎng)權(quán)益，給后來(lái)者挑戰(zhàn)難度大大增加。

成本效益和醫(yī)療計(jì)劃的挑戰(zhàn)

都說(shuō)PCSK9抑制劑貴，到底有多貴？對(duì)患者來(lái)說(shuō)，價(jià)格是最直觀的數(shù)據(jù)。

PCSK9抑制劑年花費(fèi)是他汀年花費(fèi)的350倍。

這個(gè)貴得值不值，藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究顯然還要加入其它考量因素，JAMA在今年10月發(fā)表的PCSK9抑制劑治療雜合子家族性高膽固醇血癥或動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病患者的成本效益研究顯示：PSCK9抑制劑對(duì)5年總醫(yī)療開支影響

結(jié)果顯示：

納入年齡35至94歲的患者，根據(jù)美國(guó)2015年藥物價(jià)格，PCSK9抑制劑相比依澤麥布聯(lián)合現(xiàn)有他汀治療花費(fèi)，對(duì)于雜合子家族性高膽固醇血癥，可避免316300主要心血管事件，但平均每質(zhì)量調(diào)整壽命年增加50萬(wàn)美元開支；對(duì)于動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病患者，可避免400萬(wàn)主要心血管事件，但平均每質(zhì)量調(diào)整壽命年增加40萬(wàn)美元開支?？偣怖塾?jì)5年美國(guó)醫(yī)療開支增加56億美元(包括年度處方藥支出增加38%)。

多付的錢可以換來(lái)臨床獲益，但是真的值得花那么多嗎？除非每年藥價(jià)從$14000美元降低近70%至$4536，才能達(dá)到10萬(wàn)美元每質(zhì)量調(diào)整壽命年花費(fèi)臨界值，評(píng)價(jià)為經(jīng)濟(jì)有效。

目前兩個(gè)高價(jià)PCSK9抑制劑要真正進(jìn)入患者手中，面臨(美國(guó))國(guó)家老年人醫(yī)療保險(xiǎn)制度/醫(yī)療補(bǔ)助計(jì)劃準(zhǔn)入和嚴(yán)格的處方制度雙重挑戰(zhàn)。

后記

根據(jù)最新發(fā)布的2016年中國(guó)成人血脂異常防治指南中調(diào)脂治療關(guān)鍵點(diǎn)提出：新近國(guó)外有指南推薦臨床上起始就使用高強(qiáng)度(相當(dāng)于最大允許使用劑量)他汀，但在中國(guó)人群中，最大允許使用劑量他汀的獲益遞增及安全性尚未能確定。有研究表明釆用完全相同的他汀藥物和劑量，中國(guó)人群比歐洲人群可以達(dá)到更低的LDL-C水平。在中國(guó)人群中，安全性是使用高強(qiáng)度他汀需要關(guān)注的問(wèn)題。

Alirocumab (Repatha)與依折麥布治療亞洲高膽固醇血癥心血管高危患者和Evolocumab (Praluent)對(duì)糖尿病合并高脂血癥患者的療效和安全性國(guó)際多中心三期試驗(yàn)中都已今年在中國(guó)啟動(dòng)，兩個(gè)試驗(yàn)在中國(guó)都計(jì)劃入組450名患者，由于“三報(bào)三批”想要進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)雖然還需要很長(zhǎng)一段時(shí)間，但中國(guó)市場(chǎng)又是否需要呢？

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作者信息

April Chen